Contribuição do sistema canabinóide e sua interação com o sistema opióide na antinocicepção induzida pela crotalfina, um analgésico tipo opióide

Resumo

A dor é um fenômeno que afeta todas as pessoas, em alguma fase de sua vida. Apesar dos estudos relacionados aos mecanismos da dor e seu controle terem avançado nos últimos anos, muitas pessoas ainda sofrem com a falta de controle de alguns tipos de dor ou ainda com efeitos adversos severos de alguns tratamentos. Assim, a busca por novas drogas capazes de controlar a dor tem sido constante. Nesse sentido, estudos realizados nos últimos anos pelo nosso laboratório demonstraram o efeito antinociceptivo do veneno da serpente Crotalus durissus terrificus (VCdt). Os resultados demonstraram que o VCdt era capaz de acarretar antinocicepção central e periférica, de longa duração, mediado pela ativação de receptores opióides kappa e/ou kappa e delta, tanto em modelos de dor aguda quanto crônica. Dados adicionais demonstravam ainda, que não era observada tolerância ao efeito analgésico, mesmo para o veneno administrado diariamente por até 15 dias, e também não eram observadas alterações na atividade e/ou coordenação motora dos animais. A partir destes dados, buscamos isolar e caracterizar o componente presente neste veneno, responsável pelo efeito antinociceptivo. Assim, foi possível a obtenção do fator analgésico e, a partir da sua sequencia, por síntese química manual, foi obtido o composto sintético denominado crotalfina. Os estudos realizados com a crotalfina demonstraram que ela era capaz de reproduzir os dados obtidos com o veneno bruto, acarretando antinocicepção de longa duração, em modelos de dor aguda e crônica, mediada pela ativação de receptores opióides do tipo kappa e delta. Porém, apesar de acarretar analgesia revertida por antagonistas de receptores opióides, a sequência da crotalfina não apresenta similaridade com nenhum outro opióide conhecido. Ainda, estudos preliminares indicam que a crotalfina não ativa diretamente os receptores opióides uma vez que o peptídeo não é capaz de deslocar naloxona marcada ([3H] naloxone) em estudos de "binding". Assim, baseado em dados da Literatura de que existe uma estreita relação entre os sistemas opióides e canabinóides, onde o efeito analgésico dos canabinóides pode ser mediado por opióides endógenos, e que também drogas opióides podem acarretar a liberação de endocanabinóides, este projeto tem como objetivo ampliar os conhecimentos relacionados aos mecanismos envolvidos no efeito antinociceptivo induzido pela crotalfina, avaliando a participação de receptores canabinóides neste efeito, bem como a interação deste sistema com o sistema opióide.