Determinação das vias de sinalização ativadas pelo complexo CD63, Timp1 e B1-integrinas ao longo da gênese do melanoma

Resumo

O melanoma é o tipo de câncer de pele menos frequente, mas que tem um grande poder de letalidade devido ao seu potencial de formar metástases. Para que células adquiram capacidade de formar metástases, estas precisam sobreviver independente de interações com a matriz extracelular e, consequentemente, resistir ao anoikis. Por isso, a importância de se estudar alterações que ocorrem com células tumorais que adquirem essa capacidade. Em nosso laboratório foi desenvolvido um modelo que nos permite estudar diferentes etapas da gênese do melanoma. Melanócitos murinos melan-a que sobreviveram após 1, 2, 3 e 4 ciclos de impedimento de ancoragem por 96 horas apresentaram modificações na morfologia e crescimento independente de phorbol miristato acetato (PMA), e foram denominadas 1C, 2C, 3C e 4C, respectivamente. Diferentes linhagens de melanoma (4C11-, 4C11+, Tm1, Tm5, etc) foram estabelecidas após submeter os esferóides sobreviventes da linhagem 4C à diluição limitante. Dados prévios de nosso laboratório demonstram aumento de expressão de Timp1 e de resistência ao anoikis ao longo da transformação maligna de melanócitos. Melanócitos melan-a superexpressando o gene Timp1 adquirem fenótipo de resistência ao anoikis. Em nosso laboratório, observou-se interação entre CD63, Timp1 e b1-integrinas nas linhagens 4C, 4C11- e 4C11+, estabelecidas após ciclos de impedimento de ancoragem. Este parece ser o primeiro estudo descrevendo a interação entre Timp1, CD63 e b1-integrinas em células tumorais. No entanto, não está claro como Timp1 estaria modulando a resistência ao anoikis. Portanto, o objetivo deste trabalho é analisar o papel de Timp1 no complexo Timp1/CD63/b1-integrinas e as vias de sinalização envolvidas no processo de aquisição de resistência ao anoikis.