Caracterização funcional de farnesil pirofosfato sintase (FPPs) e 1,4-dihidroxi-2-naftoato preniltransferase(MenA) envolvidas respectivamente na via de isoprenóides e da vitamina K durante o desenvolvimento intra-eritrocítico de P. falciparum

Resumo

A malária é uma das principais e a mais disseminada das parasitoses humanas, se constituindo em um grave problema de saúde mundial, especialmente nos países africanos. Muitos esforços têm sido mobilizados nos últimos anos com o intuito de se desenvolver novas formas de tratamento e novos quimioterápicos contra a doença. A falta de uma vacina eficaz e o problema da resistência aos fármacos tem contribuído para o adiamento da solução do controle desta infecção. A busca de novos alvos biológicos tem se concentrado, em parte, na pesquisa e compreensão de novas vias metabólicas, sendo uma das abordagens a caracterização e localização de enzimas dessas novas vias, bem como a demonstração de terem uma função essencial no ciclo do parasita. Em P. falciparum, identificamos a biossíntese das duas formas da vitamina K (filoquinona e menaquinona), provenientes das vias do chiquimato e da via MEP, assim como a biossíntese de ubiquinona (Ub7-8), que também é produto da biossíntese de isoprenóides por meio da via MEP. Nossos estudos mostraram uma possível participação de MQ na cadeia respiratória do parasita em condições de anaerobiose e uma inibição em sua biossíntese decorrente do tratamento com Ro 48-8071(uma droga que inibe a enzima codificada pelo gene MenA em Mycobacterium tuberculosis na biossíntese de MQ). Seguindo os estudos na via MEP, recentemente em nosso grupo foi caracterizada a enzima bifuncional FPPs capaz de formar farnesil difosfato e geranilgeranil difosfato, essenciais para a biossíntese de ubiquinona, carotenóides, dolicóis e isoprenilação de proteínas. Este projeto tem como principal objetivo caracterizar o gene MenA da biossíntese de MQ, possível alvo do inibidor Ro 48-8071, determinar a localização de MenA e Fpps em P. falciparum e investigar a importância de MenA e de FPPs no ciclo intraeritrocítico de P. falciparum. Os resultados gerados poderão ajudar a compreender mais sobre os mecanismos de sobrevivência de P. falciparum, potencializando assim, novos alvos para drogas antimaláricas.