Avaliação dos efeitos de inibidores da sintase de óxido nítrico em modelos animais para o estudo da esquizofrenia baseados nas hipóteses farmacológicas e do neurodesenvolvimento

Resumo

Esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica caracterizada por diversos sintomas incluindo déficits de atenção, memória e funções executórias. Dentre os agentes neuroquímicos relacionados à esquizofrenia tem sido considerado o envolvimento do óxido nítrico (NO), um neurotransmissor atípico intimamente relacionado com as neurotransmissões de dopamina (DA) e glutamato (GLU). Dentre os modelos animais para estudo da esquizofrenia, existem os farmacológicos baseados nas hipóteses da hipofunção glutamatérgica e da hiperfunção dopaminérgica e aqueles baseados na teoria de déficits no desenvolvimento neural. Esta última permitiu a elaboração de um modelo animal de interrupção da neurogênese durante a gestação, que consiste na administração em roedores do composto antimitótico acetato metilazoximetanol (MAM) no dia gestacional 17, levando a modificações morfofisiológicas e neuroquímicas, tais como a hiperfunção dopaminérgica e deficiências comportamentais nestes filhotes quando adultos, como prejuízos no teste de inibição pré-pulso (IPP), na interação social e hiperlocomoção em resposta a psicoestimulantes. A IPP consiste em um modelo sensório-motor de alto valor preditivo, pois agonistas dopaminérgicos e antagonistas glutamatérgicos que causam sintomas psicóticos em humanos produzem déficits neste teste em animais e humanos. Considerando o núcleo accumbens (NAcc) estrutura fundamental na esquizofrenia e na modulação sensório-motora, o presente projeto tem dois principais objetivos: i) investigar se o NO modula as neurotransmissões de GLU e DA no NAcc através dos testes comportamentais de IPP e hiperlocomoção na arena e de análises histoenzimológica e imuno-histoquímicas e ii) avaliar a expressão gênica de receptores NMDA de GLU (subunidades NR1 e NR2B), dos receptores D1 e D2 de DA e da enzima NO sintase (NOS) em ratos tratados com o MAM e investigar o efeito de inibidores da NOS nestes animais nos modelos comportamentais de IPP, hiperlocomoção e interação social. (AU)