Estudo das consequências do processo inflamatório induzido por receptores AT1 durante aterosclerose sobre o eixo ECA2 - angiotensina-(1-7) -Mas em aorta de camundongo e da participação de receptores Mas nos efeitos vaso- e ateroprotetores de losartan

Resumo

Por ativação de receptores AT1, angiotensina II (Ang II) induz a liberação endotelial de fator de necrose tumoral-± (TNF-±), que promove efeitos pró-aterogênicos mediados por ânion superóxido (O2-), derivado de NAD(P)H oxidase. Apesar dos efeitos pró-aterogênicos mediados por receptores AT1, o eixo ECA2 - Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] - Mas promove efeitos vaso- e ateroprotetores. De fato, o tratamento crônico com Ang-(1-7) atenua a disfunção endotelial aterosclerótica e a aterogênese. Portanto, a hipótese do presente projeto é que a aterosclerose prejudique a funcionalidade do eixo ateroprotetor ECA2 - Ang-(1-7) - Mas em aorta de camundongo, por um mecanismo dependente de O2- derivado de NAD(P)H oxidase, ativada por TNF-±, liberado por ativação de receptores AT1. Com base nessas perspectivas, o tratamento com o antagonista de receptores AT1, losartan, restauraria a funcionalidade do eixo ECA2 - Ang-(1-7) - Mas, e promoveria efeitos vaso- e ateroprotetores dependentes da ativação de receptores Mas. Para investigar essa hipótese, camundongos deficientes em receptores para lipoproteína de baixa densidade (LDL-/-) serão submetidos à dieta rica em gordura. A determinação da atividade de ECA2 na formação de Ang-(1-7) e do relaxamento mediado por receptores Mas em aorta torácica será feita em ausência ou presença de losartan, anticorpo contra TNF-±, apocinina [inibidor de NAD(P)H oxidase] ou tiron (seqüestrador de O2-). Os efeitos vaso- e ateroprotetores de losartan serão estudados em aorta de camundongos LDL-/- hipercolesterolêmicos tratados com losartan, associado ou não ao antagonista de receptores Mas, A779, por estudos de reatividade arterial à acetilcolina e análises histológicas de lesões ateroscleróticas e moléculas de adesão. (AU)