Modulação promovida pelo peptídeo natriurético tipo C (CNP) sobre a resposta contrátil induzida pela fenilefrina em aorta torácica e artérias mesentéricas de resistência isoladas de ratos submetidos ao choque séptico

Resumo

Choque séptico é uma síndrome inflamatória sistêmica secundária a um processo infeccioso, no qual a disfunção das células endoteliais e do músculo liso vascular contribuem para um insuficiente suprimento sanguíneo a órgãos vitais, com consequente hipotensão sistêmica, insuficiência múltipla de órgãos e morte. Esta condição representa a maior causa de morte de pacientes em unidades de terapia intensiva (UTIs). É amplamente conhecido que embora os mecanismos subjacentes às disfunções cardiovasculares decorrentes no processo de sepse sejam complexos, estes envolvem parcialmente a produção excessiva de óxido nítrico (NO) e de algumas citocinas como IL-1a, IL-1b, TNF-a e TGF-b. A produção sustentada de NO após indução de iNOS e o estresse oxidativo estão relacionados à vasodilatação prolongada do músculo liso vascular e à hiporresponsividade a agonistas vasoconstritores durante a sepse. Entretanto, embora a administração de ácido ascórbico e de inibidores não seletivos de isoformas de NOS em animais tenham sido favoráveis na reversão e atenuação dos efeitos decorrentes do choque séptico, a utilização clínica desses inibidores não seletivos de NOS promoveu aumento da mortalidade dos pacientes em estado de choque séptico. Em pacientes em quadro de sepse severa e choque séptico, os níveis plasmáticos de peptídeos natriuréticos ANP, BNP e CNP encontram-se elevados. Neste contexto, camundongos knockout para receptores NPR-A/B apresentaram reversão da hiporresponsividade vascular a agentes contráteis e da hipotensão decorrente à exposição ao LPS. Portanto, a hipótese do presente estudo é de que no modelo de choque séptico induzido por ligação e perfuração cecal (CLP) ocorra hiporresponsividade vascular ao agonista contrátil a1-adrenérgico Fenilefrina e este efeito seja atenuado pela inibição da sinalização desencadeada pelo CNP, sendo fortemente modulado por citocinas tais como IL-1a, IL-1b, TNF-a e TGF-b e pelo estresse oxidativo. Para tanto, os objetivos do presente trabalho serão: 1) estudar a modulação promovida pelo CNP sobre a resposta contrátil induzida pela fenilefrina em anéis de aorta torácica e de artérias mesentéricas de resistência de ratos controle sadios (CO) e CLP, 2) avaliar a sobrevida e a resposta hipotensora sistêmica característica do quadro de choque séptico após o tratamento com antagonista NPR-A/B HS-142-1 ou antagonista NPR-C M372049 em ratos controle sadios (CO) e CLP. Paralelamente, será avaliada a produção de NO tecidual e plasmático e a expressão protéica de iNOS vascular, a participação de espécies reativas de oxigênio (EROs), a dosagem plasmática de peptídeos natriuréticos e de citocinas.