Planejamento, desenvolvimento e avaliação farmacológica de novos antagonistas de receptores para hidrocarbonetos arila (AhR) candidatos a fármacos ateroprotetores

Resumo

Doenças cardiovasculares resultam de lesões ateroscleróticas e respondem por 31% da mortalidade mundial. Um dos maiores fatores de risco para a aterosclerose é o tabagismo, que acelera o processo aterogênico mediante ativação de receptores para hidrocarbonetos arila (AhR) por contaminantes da fumaça do cigarro. Esses receptores pertencem à superfamília de proteínas bHLH/PAS e induzem à expressão de fatores pró-aterogênicos. Logo, há um grande interesse na utilização de antagonistas de AhR como fármacos ateroprotetores em fumantes. Entretanto, os antagonistas de AhR disponíveis apresentam sérias limitações (alosterismo, atividade agonista parcial, não-seletividade, citotoxicidade, tendência à bioativação), o que impede sua avaliação em ensaios clínicos. Essas limitações devem-se à escassez de informações tridimensionais do domínio de interação com ligantes (LBD) do AhR, mapeado no AhR murino como uma pequena cavidade dentro do subdomínio PAS-B, cujo caráter aromático e hidrofóbico prediz que pequenas cadeias aromáticas planares cloro-substituídas constituam protótipos de antagonistas competitivos, puros, seletivos, atóxicos e resistentes à biotransformação. Portanto, o presente projeto teórico-experimental tem como objetivos: (1) planejar e desenvolver antagonistas competitivos puros seletivos de AhR, atóxicos e resistentes à biotransformação, por estratégias de Química Computacional, incluindo propostas de modificação molecular (screening virtual, bioisosterismo) e derivação de um padrão farmacofórico comum ao conjunto de análogos ativos existentes por modelagem por homologia; e (2) avaliar as propriedades farmacológicas desses compostos por ensaios biológicos. Esse projeto está vinculado ao CEPID/FAPESP 2013/08216-2.