Os coativadores da transcrição gênica PGC-1 no processo inflamatório

Resumo

A família de coativadores de transcrição gênica PGC-1 compreende três membros (PGC-1alfa, PGC-1beta e PRC), com extensa homologia entre si, embora com funções e padrões de expressão diversos. Esses coativadores são os principais responsáveis pela biogênese e função mitocondrial, além de desempenharem papel fundamental no controle dos processos relacionados à homeostase energética do organismo, incluindo a gliconeogênese hepática, metabolismo de lipoproteínas, termogênese e controle do ciclo circadiano. Recentemente, foi relatada também participação dos PGC-1s nos fenômenos de morte e proliferação celular, e na na adaptação a condições de estresse. A função dos PGC-1 em doenças inflamatórias, no entanto, ainda é pouco conhecida. Os achados mais importantes a esse respeito mostram que PGC-1beta é responsável, através da ligação ao fator de transcrição STAT6, pela polarização de macrófagos para uma resposta mais reparadora (Th2), com uso de ácidos graxos como substrato energético e maior produção de colágeno e citocinas anti-inflamatórias. Nos últimos anos, em nosso laboratório, temos dedicado esforços a elucidar o papel desses coativadores em processos inflamatórios e proliferativos. Em estudo recente (Processo FAPESP #2009-01990-9), demonstramos que a fagocitose em macrófagos depende de uma sinalização adequada por PGC-1alfa. Temos também dados preliminares sugerindo que a proliferação celular pode ser controlada pela expressão de PGC-1beta.Assim, nosso Objetivo Geral neste Projeto é analisar a participação dos coativadores de transcrição gênica PGC-1 em diferentes modelos experimentais de processo inflamatório, descrevendo seu ecanismo de ação e possíveis correlações com situações clínicas humanas.Para isso, este Projeto será dividido em três subprojetos, com objetivos específicos distintos, mas inseridos nesta mesma linha de pesquisa. Subprojeto 1) Determinar se a expressão de RNAm para PGC-1alfa e beta em leucócitos obtidos de líquido ascítico de pacientes hepatopatas pode servir como indicador clínico de infecção: Não existe atualmente um exame rápido e específico para determinar se o líquido ascítico de pacientes cirróticos apresenta infecção bacteriana. Em trabalho anterior mostramos que a expressão de PGC-1alfa se correlaciona com infecção e não com inflamação em modelo experimental de pancreatite em ratos. Nosso objetivo é determinar se existe uma correlação positiva entre infecção e a expressão de RNAm para PGC-1alfa e beta em leucócitos obtidos do líquido ascítico de pacientes hepatopatas. Subprojeto 2) Determinar se o efeito modulador da terapia laser de baixa intensidade (LLLI) na inflamação pode estar relacionada à sua ação na polarização de macrófagos em modelo de lesão pulmonar aguda em camundongos: A LLLI parece agir de maneira positiva no reparo tecidual. Considerando-se o importante papel do PGC-1beta na polarização dos macrófagos, fizemos a hipótese que a LLLI pode induzir reparo tecidual através da modulação da expressão de PGC-1beta. Testaremos essa hipótese em um modelo de lesão pulmonar aguda em camundongos que serão submetidos, ou não, à LLLI. Subprojeto 3: Determinar se os coativadores PGC-1 desempenham algum papel no remodelamento da matriz extracelular :Remodelamento tecidual depende de processos (síntese e degradação de matriz extracelular por MMPs) que podem sofrer influência do estado metabólico e redox da célula. Uma vez que os coativadores da família dos PGC-1 controlam a homeostase energética celular, fizemos a hipótese que eles podem também influenciar o remodelamento tecidual, modificando a expressão de colágeno e/ou metaloproteinases. Testaremos essa hipótese em fibroblastos em cultura, onde será manipulada a expressão de PGC-1 e em amostras de pele de pacientes com diferentes estados de remodelamento cutâneo (controles, pele rígida de pacientes que sofreram queimaduras graves e pele flácida de pacientes que perderam peso após cirurgia bariátrica). (AU)