Aptâmeros inibidores da proteína CD73 como possíveis agentes antitumorais

Resumo

O metabolismo do ATP aos seus metabólitos ADP, AMP e adenosina, e consequentemente, a regulação da sinalização purinérgica, é um processo altamente regulado por uma família de ecto-nucleotidases localizadas na superfície da célula, que inclui as nucleosídeo trifosfato difosfo-hidrolases (NTPDases) e a ecto-5'-nucleotidase (CD73). O AMP é gerado pelo catabolismo do ATP via o intermediário ADP em duas reações catalisadas predominantemente por CD39 (NTPDase-1), ao passo que CD73 é essencial para a conversão do AMP a adenosina. A adenosina liberada, por sua vez, é capaz de ativar receptores nas membranas das células do sistema imune, tendo profundo efeito imunossupressor. Isso faz com que CD73 chame a atenção como um potencial alvo terapêutico no combate ao câncer, em que a supressão do sistema imune é fundamental tanto para a iniciação de neoplasmas malignos quanto para a progressão de tumores já estabelecidos. De fato, evidência recente sugere que a inibição de CD73 tanto reduz a tumorigênese e metástase, como aumenta a eficácia de terapias convencionais. Entretanto, ainda dispomos de poucos inibidores de CD73 disponíveis para testes pré-clínicos. No presente projeto, nós propomos a utilização da técnica de SELEX (Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment) para o desenvolvimento de aptâmeros contra CD73. Essas moléculas de DNA ou RNA apresentam afinidade e especificidade pelo alvo equiparáveis àquelas de anticorpos monoclonais, são de fácil síntese química e otimização, e carecem de imunogenicidade, representando uma promissora alternativa ao uso de pequenas moléculas e anticorpos.