Efeitos da superexpressão do Fator de Liberação de Corticotropina (CRF) e nocaute de receptores Crf1 e Crf2 em regiões límbicas sobre o comportamento defensivo de camundongos: influência do estresse agudo e crônico

Resumo

O fator de liberação de corticotropina (CRF) é um importante coordenador das respostas neuroendócrinas, autonômicas, comportamentais e imunológicas frente a estímulos estressores, capaz de modular vários comportamentos, dentre os quais estão as reações de defesa. A disfunção do sistema CRFérgico em humanos está implicada com transtornos psiquiátricos relacionadas ao estresse e transtornos afetivos, incluindo transtornos de ansiedade e depressão maior. A maior parte dos efeitos comportamentais do CRF é atribuída a sua ação em circuitos neuronais extrahipotalâmicos, que incluem o neocórtex, estruturas límbicas e do tronco encefálico, áreas essas envolvidas no processamento do medo e ansiedade. Os receptores para o CRF são subdivididos em dois tipos, o CRF1 e o CRF2. Estudos farmacológicos e com animais nocaute para esses receptores sugerem que o subtipo 1 estaria envolvido na modulação das reações de defesa. Quanto ao subtipo 2, não há um consenso, uma vez que há uma série de resultados contraditórios. Em relação aos animais transgênicos, muitas vezes não há como fazer a supressão ou ativação do sistema CRFérgico em estruturas encefálicas discretas, devido à inexistência de promotores sítio específicos - uma alternativa consiste na injeção de vetores virais em estruturas encefálicas específicas. Dessa forma, a presente proposta visa investigar os efeitos da manipulação genética e molecular da expressão de CRF e seus receptores em regiões límbicas específicas como o córtex pré-frontal medial (CPFm), matéria cinzenta periaquedutal (MCP) e amígdala sobre a ansiedade em camundongos. Para isso serão investigados (i) os efeitos da superexpressão de CRF e nocaute de receptores CRF1 e CRF2 no CPFm, MCP e amígdala de camundongos submetidos a modelos de ansiedade. Uma vez que diferentes níveis de estresse podem afetar respostas frente à manipulações de receptores CRFérgicos, serão também investigados (ii) os efeitos do nocaute de receptores CRF1 e CRF2 nas mesmas estruturas sobre a ansiedade de camundongos submetidos ao estresse de derrota social agudo e crônico e (iii) ao estresse crônico variável. (AU)