Efeitos metabólicos da doxorrubicina no músculo esquelético e tecido adiposo: possível papel adjuvante do treinamento físico e metformina

Resumo

A doxorrubicina é um antibiótico da família das antraciclinas, mais utilizado na prática clínica, no tratamento de um grande número de tumores sólidos. Foi observado que pacientes que utilizam esse medicamento possuem maior risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, limitando a eficiência do tratamento. Outro fator preocupante no tratamento com essa droga é a fadiga severa. Trabalhos recentes, vem mostrando que outros tecidos, além do cardíaco também sofrem com a toxicidade da doxorrubicina, dentre eles o tecido adiposo e o músculo esquelético. Dados coletados no nosso laboratório demonstram que a doxorrubicina causa uma hiperglicemia acompanhada de uma grande diminuição da sensibilidade à insulina no músculo esquelético, além de promover uma grande diminuição no conteúdo protéico da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) no músculo esquelético, esta enzima é uma importante mediadora do metabolismo oxidativo e da captação de glicose independente de insulina. Faltam estudos evidenciando os danos metabólicos causados pelo tratamento com a doxorrubicina no músculo esquelético e no tecido adiposo, no entanto, o caos metabólico provocado nesses tecidos pelo tratamento com doxorrubicina afetam a qualidade e expectativa de vida dos pacientes, assim como a própria eficiência do tratamento. O objetivo do presente projeto é investigar o papel do tratamento da doxorrubicina, sobre o metabolismo do músculo esquelético e do tecido adiposo, nas vias de captação de glicose, dependentes e independentes de insulina. Propondo co-terapias adjuvantes para inibir ou atenuar os efeitos deletérios da doxorrubicina sobre a captação de glicose e sensibilidade a insulina, e para isso trataremos os animais com dois estímulos que ativam a AMPK, um farmacológico (metformina) e outro não farmacológico (treinamento físico). Os animais receberão seis doses de doxorubicina intraperitoneal, a cada 72 horas, com uma dose de 2,5 mg/kg do peso corporal. Os animais serão divididos em: grupo controle (sem administração de nenhuma droga e sedentários, grupo doxorrubicina (animais que serão tratados com a doxorrubicina), grupo doxorrubicina mais metformina (droga hipoglicemiante, agonista da AMPK) ou grupo doxorrubicina associado ao treinamento (onde os animais se submeterão a sessões de exercício físico 5X na semana, com intensidade 50% do Vo2 máx, assim que derem início ao tratamento quimioterápico). Avaliaremos o quadro de sensibilidade à insulina sistêmica, captação de glicose em ex vivo (a qual será realizada no músculo esquelético soleus e no tecido adiposo retroperitoneal), além da análise das vias moleculares da insulina e da AMPK. (AU)