O efeito da doxorrubicina sobre o tecido adiposo: elucidando o papel da família dos PPARs

Resumo

O número crescente de casos de câncer tem levado ao aumento gradual no impacto desta doença na nossa sociedade moderna. Hoje o câncer já é a segunda causa de morte no mundo, com perspectivas de ser a principal causa já na próxima década. Apesar dos inúmeros avanços no tratamento, a expectativa e a qualidade de vida do paciente pode ser muitas vezes afetada pelo próprio tratamento quimioterápico. Nosso grupo tem demonstrado que a doxorrubicina, principal quimioterápico utilizado na prática clínica contra tumores sólidos, sendo utilizado isoladamente ou na poli-quimioterapia apresenta efeitos devastadores sobre a regulação metabólica do tecido adiposo, assim como do músculo esquelético. Esses efeitos deletérios podem causar sinais e sintomas semelhantes a caquexia induzida pelo tumor e podem reduzir a qualidade de vida e inclusive aumentar a mortalidade. Por isso, acreditamos ser essencial a investigação de tratamentos coadjuvantes que possam atuar de maneira efetiva e segura na redução dos efeitos colaterais da doxorrubicina sem afetar a eficácia da droga. O tecido adiposo é severamente afetado pela doxorrubicina que promove a inibição do PPAR-gamma. Esta redução é capaz de afetar vários processos metabólicos controlados por este fator de transcrição, como lipogênese, adipogênese, captação de glicose e produção de adipocinas. Além disso, recentemente foi demonstrado que esta droga aumenta a lipólise por um mecanismo dependente de PPAR-alfa. Esses efeitos induzem uma severa lipotoxicidade. Portanto, pretendemos utilizar a pioglitazona, um ativador de PPAR-gamma, assim como um modelo geneticamente modificado, com a deleção parcial de PPAR-alfa para elucidar o papel dessa família de fatores de transcrição como possíveis alvos para redução da lipotoxicidade. Portanto, nosso objetivo é avaliar o papel do PPAR-alfa e do PPAR-gamma sobre a lipotoxicidade gerada por um ciclo (5 semanas/ 3 mg/kg de peso 1X por semana ip) de doxorrubicina. Investigaremos assim o papel do co-tratamento de pioglitazona com o ciclo de doxorrubicina ou a deleção parcial do PPAR-alfa podem mitigar os prejuízos da doxorrubicina sobre a lipólise, lipogênese, adipogênese, captação de glicose, inflamação, adipocinas e o fenótipo dos macrófagos infiltrados no tecido adiposo dos animais tratados. Finalmente se nossa hipótese for confirmada e a ativação farmacológica do PPAR-gamma (pioglitazona) ou a inbição parcial de PPAR-alfa reduzirem a lipotoxicidade, pretendemos realizar o ensaio com a inoculação da célula tumoral, para averiguarmos se as intervenções são capazes de manter a eficácia do tratamento quimioterápico e se há um aumento na sobrevida. (AU)