Efeito do p-mapa associado ao bloqueio dos receptores tipo 1 (AT1) de angiotensina no tratamento do Câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo

Resumo

A alta frequência de recorrência do câncer de bexiga urinária (CB) pode estar relacionada aos baixos efeitos das atuais terapias sobre os mecanismos de reparo tecidual, angiogênese e espécies reativas de oxigênio (EROs). Atualmente, a terapia mais eficaz para o câncer de bexiga urinária não músculo invasivo (CBNMI) é a imunoterapia com BCG (Bacillus Calmette-Guerin) associada à ressecção transuretral. Entretanto, a utilização do BCG está associada a efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave, o que contribui para a interrupção do tratamento além de apresentar um índice de recorrência pós-tratamento de até 30%. Ainda, a natureza multifacetada do processo de angiogênese em neoplasias malignas sugere que a combinação de fármacos antiangiogênicos com agentes que modulem espécies pró e antioxidantes pode ser mais eficaz do que as terapias envolvendo apenas um único agente. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citoxicidade, reveladas através de estudos preliminares in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Além disso, a associação de drogas antiangiogênicas (Losartan) e P-MAPA pode ser uma alternativa mais efetiva do que terapias convencionais no que diz respeito a recorrência e malignidade. Assim, os principais objetivos deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos histopatológicos e moleculares do imunomodulador P-MAPA concomitante ao uso de Losartan (bloqueador de receptores do tipo 1 da angiotensina II - AT1) no tratamento de CBNMI induzido em ratos, bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas imunoterapias envolvendo as vias de reparo celular e angiogênese. Para a indução do CBNMI, 20 animais serão induzidos quimicamente ao câncer através de uma dose de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) dissolvida em 0,3 mL de citrato de sódio (1M pH 6,0) a cada 15 dias (semana 0, 2, 4, 6), totalizando 4 doses. Os outros 5 animais que não receberão MNU serão considerados como Grupo Controle (Grupo 1). Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão submetidos ao exame de cistografia para avaliar a ocorrência de tumor e, posteriormente divididos em 4 grupos (5 animais por grupo): Grupo MNU (Câncer - Grupo 2): receberá uma dose intravesical de 0,3 mL de solução fisiológica 0,9% por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+LOSARTAN (Grupo 3): receberá por gavagem 75 mg/Kg de Losartan, uma vez por dia durante 6 semanas consecutivas para bloqueio da angiogênese; Grupo MNU+P-MAPA (Grupo 4): receberá uma dose intravesical de 5 mg/kg de P-MAPA por 6 semanas consecutivas; Grupo MNU+P-MAPA+LOSARTAN (Grupo 5): receberá tratamento simultâneo com P-MAPA e Losartan de acordo com os mesmos protocolos estabelecidos nos grupos 3 e 4. Após 16 semanas de tratamento, os animais serão eutanasiados e as bexigas urinárias coletadas e submetidas às análises histopatológicas, imunohistoquímicas e Western Blotting.(AU)