Mecanismos e efeitos do imunomodulador P-MAPA no tratamento dos cânceres de próstata e não-músculo invasivo da bexiga urinária: interfaces entre metabolismo energético, balanço oxidativo, angiogênese e via de sinalização dos receptores toll-like

Resumo

As células neoplásicas enfrentam dois grandes desafios: atender as demandas bioenergéticas e biossintéticas do crescimento e proliferação celulares aumentados, e empreender estratégias de adaptação metabólica para sobreviver a flutuações ambientais de disponibilidade de nutrientes e oxigênio quando o crescimento tumoral ultrapassa a capacidade de abastecimento da vascularização existente. Ainda, o consumo de oxigênio pelas células neoplásicas pode estar relacionado diretamente com a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), uma vez que essas são produzidas normalmente em doses baixas durante o processo de respiração celular. Esses fatos tornam o estudo da associação dos cânceres de próstata (CaP) e bexiga urinária não-músculo invasivo (CBNMI) com as EROs, angiogênese e metabolismo energético de especial relevância e capazes de gerar importantes avanços para o entendimento destes tumores, principalmente quando relaciona-se e compara-se esses eventos com as condições basais e normais de uma célula. Outro ponto relevante é o estudo da interação das diferentes modalidades terapêuticas com a modulação do sistema imune através das vias de sinalização dos receptores toll-like (TLRs) 2 e 4. Assim, compostos que são capazes de agir como agonistas dos TLRs podem representar candidatos promissores a serem desenvolvidos como medicamentos contra o câncer. Diante desse cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo os CaP e CBNMI. A natureza multifacetada do processo de angiogênese em neoplasias malignas sugere que a combinação de fármacos antiangiogênicos com agentes que modulem o sistema imune, o metabolismo energético celular, bem como as espécies pró e antioxidantes pode ser mais eficaz do que as terapias envolvendo apenas um único agente. Portanto, a associação entre o imunomodulador P-MAPA e o bloqueador da angiogênese TNP-470 nos casos de CaP e CBNMI pode ser considerada uma promissora combinação terapêutica. A necessidade de desenvolvimento de novos fármacos e/ou combinações terapêuticas se relaciona com a alta frequência de recorrência dos CaP e CBNMI. Dessa forma, pode-se considerar como de especial relevância o estudo e desenvolvimento de novas terapias e/ou associações terapêuticas para os CaP e CBNMI, que sejam mais eficazes, apresentem menores efeitos adversos e sejam originários de tecnologias produzidas localmente e consequentemente com menores custos para os usuários finais, permitindo sua viabilização como alternativas terapêuticas no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Ainda, diferentes estudos demonstraram um risco aumentado para ocorrência concomitante de CaP e CBNMI. Muitos desses estudos têm demonstrado uma possível associação molecular entre esses tumores, de modo que as implicações clínicas dessa associação são potencialmente significativas. Assim, os objetivos deste projeto serão caracterizar e comparar os efeitos imunológicos, histopatológicos, moleculares e bioquímicos da terapia antiangiogênica (TNP-470) associada à imunoterapia com P-MAPA no tratamento dos CaP e CBNMI induzidos quimicamente em modelos animais (ratos), bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas terapias envolvendo o metabolismo energético celular, o balanço oxidativo, a angiogênese e as vias de sinalização dos TLRs. Além disso, pretende-se verificar a ocorrência de mecanismos comuns na carcinogênese da próstata e bexiga urinária. Em síntese, a avaliação dos mecanismos da carcinogênese urogenital e os efeitos do P-MAPA e de outros fármacos em dois modelos experimentais distintos para o estudo de câncer, comparados com as mesmas técnicas de análise, permitirá construir uma visão detalhada dos mecanismos envolvidos na carcinogênese e, ainda, aprofundar o entendimento dos notáveis efeitos in vivo do P-MAPA. (AU)