Caracterização do efeito Disulfiram em Trypanosoma cruzi

Resumo

A presente proposta visa elucidar o(s) mecanismo(s) envolvido(s) no efeito tripanocida exibido pela droga dietilcarbamotioilsulfanil, - conhecida comercialmente como Disulfiram® (aqui nomeado como DSF), sobre o parasita causador da doença de Chagas, o Trypanosoma cruzi. O DSF é suscetível de degradação metabólica, pelo que os seus derivados metabólicos também serão testados; o que chamaremos de efeito DSF. A ação inibitória do DSF em formas proliferativas e infectivas dessa espécie têm sido observadas pelo nosso grupo gerando alguns resultados que consideramos relevante aprofundar. Além disso, vimos que o DSF diminui a atividade específica da enzima mitocondrial delta-1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenasse (TcP5CDH); a segunda enzima da via oxidativa de prolina. Isto sugere que, a interferência no metabolismo de prolina resultaria numa diminuição da viabilidade do parasita através de mecanismos ainda não aprofundados. Considerando a variabilidade intraespecífica existente no T. cruzi propõe-se avaliar o efeito DSF em formas proliferativas e infectivas provenientes de distintas cepas do T. cruzi. Será avaliado também o efeito do DSF em modelo de infecção experimental em camundongos. Uma vez feito isto, pretende-se caracterizar o tipo de morte celular envolvida. Dados preliminares sugerem que o DSF age na mitocôndria do parasita, pelo que também, serão avaliadas algumas funções mitocôndrias decorrentes do efeito DSF. Paralelamente, com o intuito de desvendar os processos e/ou alvos metabólicos envolvidos no efeito DSF será utilizada uma abordagem do tipo metabôlomica. Esse conjunto de dados fornecerão informações relevantes sobre o uso alternativo de drogas comercialmente aprovadas para outros fins, e as suas possibilidades de uso no desenho e aplicação de terapias efetivas contra a doença de Chagas. (AU)