Participação do TNFR1 nos efeitos da ouabaína na sinalização inflamatória no hipocampo de camundongos

Resumo

A ouabaína é considerada um hormônio endógeno, produzida no hipotálamo e na glândula adrenal, mas pouco se sabe sobre o seu papel fisiológico. Porém, evidências experimentais demonstraram o efeito protetor e anti-inflamatório da ouabaína na presença de uma lesão, como exemplo, ácido caínico, toxina Shiga, LPS e desnutrição embrionária; sendo ainda capaz de aumentar a árvore dendrítica que é essencial para plasticidade neuronal. A ouabaína interage com a enzima Na+, K+-ATPase que é uma proteína de membrana essencial para a vida por atuar na manutenção do equilíbrio osmótico, do pH, do volume celular por meio da troca de íons K+ para dentro da célula e íons Na+ para fora da célula. Esse processo acontece através da hidrólise de uma molécula de ATP (trifosfato de adenosina). Porém, a interação da ouabaína com a Na+, K+-ATPase também ativa diversas cascatas de sinalização que modulam crescimento celular, apoptose, adesão celular e motilidade. Foi demonstrado que mutações nesta enzima no sistema nervoso central podem gerar doenças como enxaqueca e um tipo de distonia parkinsoniana. Dados prévios do nosso laboratório mostraram que a ouabaína é capaz de aumentar os níveis de RNAm de Tnf (fator de necrose tumoral) em hipocampo de ratos Wistar. Resolvemos explorar o que esse aumento nos níveis de RNAm de Tnf significa já que a ouabaína geralmente possui um efeito anti-inflamatório e quais são os mecanismos envolvidos nesse processo, pois existem dois tipos de receptores de TNF (TNFR1 e TNFR2) e cada receptor é ativado por um tipo diferente de TNF. O TNF solúvel ativa preferencialmente o receptor TNFR1 enquanto o TNF de membrana tem maior facilidade em ativar o receptor TNFR2. Resolvemos trabalhar com animais nocaute de TNFR1 (mais relacionado com a resposta inflamatória) para avaliar as alterações comportamentais e moleculares induzidas pela ouabaína na vigência de um estímulo inflamatório (LPS, ip, 250Åg/kg). (AU)