Modulação da enzima Na, K-ATPase pela via do óxido nítrico e GMP cíclico no sistema nervoso central de camundongos nocaute para a proteína Klotho

Resumo

A proteína Klotho tem função antienvelhecimento, e os animais com alelo hipomórfico para Klotho (Kl-/-) apresentam uma síndrome de envelhecimento precoce cujo fenótipo (arteriosclerose, osteoporose, atrofia da pele, enfisema pulmonar e declínio cognitivo) pode ser revertido com o restabelecimento de Klotho. Sendo assim o camundongo Kl-/- é considerado um modelo de envelhecimento acelerado, podendo fornecer informações importantes quanto a função da proteína Klotho no Sistema Nervoso Central (SNC). Uma alteração significativa no SNC durante o envelhecimento é a redução da atividade da Na, K-ATPase, a qual tem a função de restabelecer os gradientes de Na+ e K+ após a despolarização neuronal, além de desempenhar um papel na modulação da expressão gênica e crescimento celular. Um transmissor implicado na regulação da Na, K-ATPase é o glutamato, que atua na via receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) - óxido nítrico sintase (NOS) - GMP cíclico (GMPc), a qual encontra-se alterada no envelhecimento. Sabe-se que alterações funcionais nesta enzima associadas a intensificação do estresse oxidativo aumentam a susceptibilidade do SNC aos processos neurodegenerativos como Doença de Alzheimer e distonia pankinsoniana. Tendo esses elementos em vista, o objetivo deste projeto é averiguar as alterações na função da Na, K-ATPase e nas vias de sinalização associadas ao glutamato (NMDAR-NOS-GMPc e estresse oxidativo) decorrentes da ausência da proteína Klotho, com a finalidade de comparar o comportamento desses parâmetros neste modelo de envelhecimento com os observados nos animais submetidos ao envelhecimento normal. Este estudo visa também avaliar a função da Klotho como uma provável estratégia farmacológica para atenuar os processos neurodegenerativos associados ao envelhecimento. (AU)