Biologia de sistemas da febre tifóide: desvendando a regulação das respostas do hospedeiro na infecção por Salmonella Typhi e vacinação oral

Resumo

Doenças infecciosas causadas por patógenos entéricos são endêmicos em países em desenvolvimento e são responsáveis por milhares de mortes todos os anos. Esta proposta irá focar na febre causada pela Salmonella Typhi e Paratyphi como modelo de infecção intestinal. A febre tifoide afeta significativamente a América do Sul, África subsaariana e o sudeste asiático com aproximadamente 22 milhões de novas infecções/ resultando em uma taxa de fatalidade de 1% anual. O controle da doença é difícil devido à insuficiente compreensão da patogênese da doença e as respostas imunes à infecção, testes diagnósticos de baixa acurácia e baixa eficácia das vacinas comerciais. O grupo de vacinas de Oxford (OVG) desenvolveu recentemente um modelo de desafio humano para S. Typhi e Paratyphi. Este modelo foi subsequentemente usado para testar a eficácia da vacinação em participantes que foram vacinados antes da ingestão das bactérias. A vacinologia/biologia de sistemas é um campo multidisciplinar que combina medições globais, redes e modelagem preditiva no contexto da biologia, vacinas e doenças infecciosas. Neste contexto, os mecanismos regulatórios, que consistem em complexas redes envolvendo múltiplos componentes transcricionais e genéticos são particularmente importantes. Recentemente, tem ficado claro que RNAs não codificadores longos (IncRNAs) possuem um papel importante na regulação dos processos biológicos de mecanismos de regulação diversos. A aplicação da biologia de sistemas nas amostras derivadas destes estudos clínicos únicos e altamente controlados nos permite investigar diretamente as respostas humanas às infecções entéricas e à vacinação. Nesta proposta, nós iremos trabalhar nos três seguintes objetivos: (1) Identificação de assinaturas preditivas da proteção conferida pela vacinação; (2) identificação de assinaturas para diagnóstico; (3) investigação do papel de IncRNAs na infecção entérica e na vacinação. Nós propomos construir uma parceira duradoura entre a Universidade de São Paulo e a Universidade de Oxford através do uso da biologia de sistemas aplicada às amostras derivadas dos estudos clínicos de Oxford e de estudos de campo, complementados com dados clínicos e biológicos/imunológicos. (AU)