Investigação do papel do 17 alfa-estradiol em aumentar a inflamação no sistema nervoso central

Resumo

A deficiência de estrógenos produzidos pelos ovários devido à menopausa causa inflamação, a qual está envolvida com o desenvolvimento de diversas doenças tais como resistência à insulina e diabetes mellitus tipo II. Homens apresentam mais doenças inflamatórias que mulheres adultas, provavelmente devido ao efeito protetor dos estrógenos. Os estrógenos atuam nos tecidos-alvo por meio de receptores de estrógenos (ERs), tais como os clássicos ERalfa e ERbeta, os quais modulam respostas nucleares e respostas rápidas de membrana. Outros tipos de ERs têm sido descritos ultimamente, como o ER-X de membrana. Um conjugado de estrógeno, 17 beta-estradiol, atua via ERalfa nuclear regulado por PGC-1alfa, e inibe a transcrição de citocinas pró-inflamatórias, tais como o TNF-alfa e a IL-6. O 17-beta também está envolvido com a síntese de óxido nítrico (NO) via ERalfa de membrana. O 17-alfa, outro conjugado de estrógeno, é produzido localmente no Sistema Nervoso Central (SNC) e elevados níveis foram detectados após menopausa induzida cirurgicamente, enquanto outros estrógenos estão diminuídos. Interessantemente, animais machos adultos produzem mais 17-alfa do que fêmeas adultas. O 17-alfa pode se ligar aos receptores clássicos, mas o seu alvo preferido no SNC é o ER-X de membrana. Quando o ER-X é ativado pelo 17-alfa, a via da MAPK/ERK, a qual está envolvida com a transcrição de genes pró-inflamatórios, é modulada. Uma vez que os níveis de 17-alfa e os processos inflamatórios estão elevados após a menopausa, nós hipotetizamos que o 17-alfa, por meio do ER-X, está envolvido com a transcrição de citocinas pró-inflamatórias envolvendo a via da MAPK/ERK. Além disso, nós especulamos que o 17-alfa via ER-X modula a via da PI-3K/Akt para regular a síntese de NO. Por último, nós pensamos que o dimorfismo sexual em relação à inflamação central é devido ao 17 alfa-estradiol. Para testar essas hipóteses, pretendemos estudar diretamente os efeitos do 17 alfa-estradiol in vitro e seu impacto em ativar processos inflamatórios em neurônios e astrócitos. (AU)