Obesidade e resistência à insulina: efeito da iNOS sobre a microbiota intestinal e estresse de retículo endoplasmático em fígado e tecido adiposo de camundongos

Resumo

A obesidade é consequência de fatores como a supernutrição e o estilo de vida sedentário, os quais acarretam ganho de peso e distúrbios metabólicos, destacando-se a resistência à insulina (RI) e Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). Diversos mecanismos intracelulares estão associados ao surgimento da RI, dentre eles, destaca-se a enzima iNOS, cuja atividade é induzida por citocinas pró-inflamatórias na obesidade. Muitos estudos têm demonstrado a superexpressão dessa enzima em tecidos periféricos de animais obesos, e que sua inibição reverte a hiperglicemia em jejum e diminui a hiperinsulinemia nesses animais. Recentemente, a microbiota intestinal foi também identificada como um potencial desencadeador da RI na obesidade, com um aumento na expressão da iNOS capaz de gerar alterações nesse tecido. Outro aspecto relevante é um potencial envolvimento dessa enzima sobre a ocorrência do estresse de Retículo Endoplasmático (RE), uma vez que existe um aumento da sua expressão e/ou atividade nessas situações. Entretanto, o mecanismo pelo qual a inativação da iNOS protege contra o estresse de RE não foi ainda esclarecido. Nesse sentido, o presente trabalho tem como objetivo principal investigar o papel direto e indireto da enzima iNOS sobre os mecanismos moleculares que levam ao estresse de RE em fígado e tecido adiposo de camundongos nocautes para iNOS (iNOS KO) e respectivos controles C57BL/6J tratados com Dieta Hiperlipídica (DH). O envolvimento direto da iNOS sobre o estresse de RE será investigado pela avaliação da s-nitrosação de proteínas chave da via de resposta às proteínas não dobradas (ATF6± e PERK) e o envolvimento indireto pela avaliação do perfil da microbiota intestinal e metabólitos bacterianos circulantes (LPS, ácidos graxos de cadeia curta etc.), bem como o efeito destes metabólitos sobre o estresse de RE em fígado e tecido adiposo desses animais. (AU)