A regulação negativa do metabolismo da L-arginina em células dendríticas induz tolerância a antígeno exógeno

Resumo

As células dendríticas (DC) são potenciais ferramentas para aplicações terapêuticas, e várias estratégias para gerar DC tolerogênicas estão sob investigação. Quando ativadas por citocinas e produtos microbianos, células dendríticas expressam mediadores que modulam as respostas imunitárias. A este respeito, os metabólitos gerados pelas atividades de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) e da arginase em DCs desempenham papéis importantes. Aqui, foram avaliados os efeitos da transferência adoptiva de DCs geradas in vitro a partir de precursores da medula óssea (BMDC), moduladas com L-NAME (N É-nitro-L-arginina metil éster) ou com NOHA (NG-hidroxi-L-arginina), inibidores de iNOS e arginase, respectivamente, sobre a resposta imunitária de camundongos selvagens (BALB/c) e transgênicos para o TCR-OVA (DO11.10). A modulação com L-NAME aumentou a expressão de CD86 em BMDC, enquanto que o tratamento com NOHA aumentou tanto a expressão de CD80 quanto de CD86. A transferência adoptiva de BMDC moduladas com L-NAME ou NOHA para camundongos BALB/c reduziu os níveis plasmáticos de anticorpos específicos para OVA, bem como a secreção de citocinas e a proliferação em culturas de células do baço, em comparação com a transferência adoptiva de DC não moduladas. Por outro lado, a transferência de ambas BMDC, moduladas e não moduladas, não teve qualquer efeito sobre a resposta imunológica de camundongos DO11.10. Juntos, estes resultados mostram que o tratamento com inibidores de iNOS e Arg leva à redução da expressão de moléculas co-estimuladoras em DC, e fornece evidências de que o metabolismo da L-arginina pode ser um alvo terapêutico importante para modulação das respostas imunitárias em doenças inflamatórias. (AU)