Estudo da função de HSPB1 na modulação da resposta a proteínas mal dobradas em modelos de Diabetes tipo 1

Resumo

Diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia resultante da deficiência na secreção de insulina, da ação desta, ou ambas. O transplante de ilhotas pancreáticas é uma terapia promissora para o tratamento do Diabetes mellitus tipo 1 (DM1). No entanto, os enxertos de ilhotas estão sujeitos à rejeição pelo sistema imune dos pacientes transplantados. Com o intuito de aumentar o sucesso do procedimento, faz-se então necessário o desenvolvimento de estratégias que protejam essas células. Resultados prévios do nosso laboratório mostraram que o hormônio prolactina (PRL) inibe a apoptose desencadeada por citocinas pró-inflamatórias sobre células beta e que este processo depende, ao menos em parte, da presença de HSPB1, uma proteína da família das Heat Shock Proteins (HSPs). As HSPs atuam atenuando a formação e/ou o acúmulo de polipeptídeos mal dobrados. O acúmulo de proteínas mal dobradas no retículo provoca o chamado estresse do reticulo endoplasmático (ER stress) o qual ativa o mecanismo de Unfolded Protein Response (UPR) que visa levar a célula a sua homeostase, mas pode desencadear morte celular por apoptose quando submetidas a condições de estresse severa e prolongada. Foi demonstrado que durante o desenvolvimento do DM1, as células beta sofrem ER stress e isso contribui para desencadear morte celular. Resultados prévios do nosso grupo mostraram não só que a prolactina foi capaz de proteger da morte células beta induzida por estressores de retículo endoplasmático, mas também que HSPB1 seria essencial para a citoproteção. Os mecanismos moleculares mediadores desses efeitos precisam ainda serem desvendados. Portanto, neste trabalho propomos estudar os mecanismos pelos quais HSPB1 seria mediadora da ação da prolactina na modulação da UPR. Como a morte induzida por UPR está ligada à ativação da via intrínseca da apoptose, pretende-se completar o estudo anterior aprofundando os nosso dados sobre o papel de HSPB1 na função mitocondrial de células-beta submetidas a estresse. Coletivamente, os resultados gerados no projeto visam ao desenvolvimento de abordagens inovadoras que promovam à indução de citoproteção em células beta pancreáticas. (AU)