Cooperação entre as vias de sinalização mediadas por TLR4 e IL-1R na regulação da resposta imune durante a infecção humana e experimental por L. infantum

Resumo

A regulação da intensidade e magnitude das respostas imunes em processos infecciosos crônicos precisa ser finamente orquestrada a fim de promover o controle do patógeno e evitar o desenvolvimento de imunopatologia. A leishmaniose visceral (LV) é uma doença crônica e potencialmente fatal, caso não seja devidamente tratada. Pacientes que desenvolvem LV grave apresentam um quadro denominado "tempestade de citocinas", caracterizado pelos elevados níveis de mediadores pro- e anti-inflamatórios de forma sistêmica. Entretanto, os mecanismos envolvidos na exacerbação da resposta imune e/ou na falha em limita-la ainda não estão elucidados. As vias de sinalização dos TLRs atuam de maneira integrada com o objetivo de iniciar ou regular a resposta imune adaptativa. Nós demonstramos o papel do TLR9 e TLR2 na indução da resposta imune protetora durante a infecção por L. infantum. Por outro lado, a via de sinalização do TLR4/TRIF-IRF1 presente nas células dendríticas (DCs) limita o desenvolvimento de células Th1 e Th17 através de um mecanismo dependente de IFN do tipo 1 e IL-10. Além disso, nossos dados preliminares demonstram que a citocina IL-1 também participa da regulação negativa da resposta imune e a sua ausência (IL-1±-/-) leva à translocação da microbiota intestinal durante a infecção. Uma vez que a via do TLR4 compartilha moléculas com a sinalização do IL-1R, como por exemplo o IRF1, nós temos como objetivos: Investigar se a via de sinalização de IL-1R e TLR4 regulam de maneira coordenada a resposta imune; Compreender o papel do IL-1± na manutenção da integridade da barreira intestinal durante a LV e, por fim, avaliar a expressão e função dos TLRs em pacientes com LV grave.