Papel relativo da atividade física sobre a densidade e bioenergética mitocondriais de linfócitos T infiltrantes do microambiente tumoral

Resumo

Nas últimas décadas houve um notório avanço no tratamento dos mais diversos tipos de câncer, melhorando expressivamente o prognóstico dos pacientes portadores dessa doença. Apesar disso, o câncer continua sendo a segunda principal causa de morte no mundo e a principal causa de morte em países desenvolvidos. Dessa forma, estratégias capazes de atenuar a iniciação, a progressão e a agressividade tumoral demonstram-se ser de fundamental importância para a diminuição da incidência e mortalidade provocada pela doença. Diante disso, estudos recentes têm demonstrado a importância da manutenção da função dos linfócitos T infiltrantes do tumor (tumor infiltrating lymphocytes T - TILs-T) para a atenuação da progressão tumoral. No entanto, embora a chamada imunoterapia venha obtendo sucesso notável na clínica do câncer atualmente, a maior parte dos pacientes ainda não responde a essa terapia, destacando a importância de uma compreensão mais aprofundada sobre os mecanismos responsáveis pela disfunção dos TILs-T. Nesse sentido, recentemente tem sido demonstrado que a morfologia e o metabolismo mitocondriais são capazes de modular a funcionalidade das células T, apesar do metabolismo glicolítico ser, até hoje, o principal foco de estudo do metabolismo de células T infiltrantes de tumor. Tem sido observado que TILs-T exibem um fenótipo global de insuficiência metabólica, associado a uma perda persistente da função e do conteúdo mitocondriais, o que está diretamente relacionado a uma prejudicada função efetora dessas células, com menor produção de interferon-gama (INF- ³) e TNF-±. Essa perda de função e densidade mitocondriais em TILs-T parece ser uma característica específica do microambiente tumoral, e em grande parte independente do bloqueio de PD-1 ou da supressão de células T reguladoras. Além disso, também foi demonstrado que a morfologia e a dinâmica mitocondriais parecem modular a função dos TILs-T. Considerando o exposto, sabe-se que a prática regular de exercícios físicos resulta em uma série de adaptações benéficas ao organismo, tendo como resposta fundamental uma melhora da aptidão aeróbia, a qual ocorre, em grande parte, por meio de um aumento significativo no número e no volume de mitocôndrias, associado a uma melhora consequente do metabolismo e da função mitocondriais. Em convergência, a atividade física regular tem despontado como uma possível estratégia para conter o avanço da progressão tumoral. Nesse sentido, dados preliminares de nosso grupo demonstram o papel terapêutico da atividade física aeróbia sobre o desenvolvimento tumoral em modelos de inóculo de células tumorais do melanoma B16, e de cólon CT26 em camundongos. No entanto, ainda não está claro quais são os mecanismos pelos quais a prática regular de exercícios físicos pode combater a progressão tumoral. Diante disso, o objetivo do presente projeto é avaliar se a atividade física aeróbia pode atenuar ou prevenir a perda de conteúdo e função mitocondriais das células T infiltradas no ambiente tumoral, restaurando o metabolismo mitocondrial e, consequentemente, da função efetora dos TILs-T. Para isso, este projeto será dividido em duas etapas, sendo que na primeira etapa será avaliado o efeito da atividade física aeróbia regular sobre a densidade, morfologia e bioenergética mitocondriais de células T infiltrantes e não infiltrantes de tumor em diferentes modelos experimentais de câncer. Já na segunda etapa do projeto, pretende-se explorar, por meio da análise do transcriptoma de células T infiltrantes e não infiltrantes de tumor, os mecanismos envolvidos na possível melhora da função efetora dessas células em decorrência da atividade física aeróbia.