Caracterização do papel do receptor GPR40 na modulação de precursores de neurônios POMC no hipotálamo adulto e sua influência no controle da homeostase energética

Resumo

Diversos estudos utilizando modelos experimentais de obesidade induzida por dieta rica em gordura descrevem alterações funcionais no hipotálamo, estrutura central de regulação do equilíbrio entre ingestão calórica e gasto energético. Dentre estas alterações está a apoptose de neurônios na região do núcleo arqueado (ARC) e redução na expressão do neuropeptídio anorexigenico pro-opiomelanocortina (POMC), sugerindo que esta população de neurônios seja a mais afetada [Moraes et al., PLoS ONE, 2009 (4): e5045]. Por outro lado, em condições fisiológicas, a neurogênese pós-natal parece contribuir para a manutenção do número de neurônios POMC+, influenciando no controle da homeostase energética. No entanto, esta plasticidade pode ser prejudicada pela exposição a uma dieta rica em gordura, enquanto uma dieta contendo alto teor de ácidos graxos insaturados (PUFAs), que é associada a melhora do fenótipo da obesidade, aumenta o número de precursores neuronais no hipotálamo resultando em um maior número de neurônios POMC+. O efeito pró-neurogênico da dieta rica em PUFAs parece envolver a ativação do receptor GPR40, que também reduz o ganho de peso induzido por dieta e aumenta a expressão de POMC [Nascimento et al., Diabetes 2016; 65:673-6862; Dragano et al., J Neuroinflammation, 2017; 14:91]. Neste sentido, hipotetizamos que o receptor GPR40 representa um potencial alvo na modulação da neuroplasticidade hipotalâmica pós-natal relacionada ao controle da homeostase energética. Primeiramente, vamos caracterizar os subtipos celulares precursores de neurônios POMC em ARC de camundongos adultos. Na segunda e principal etapa, pretendemos avaliar o envolvimento do receptor GPR40 na manutenção do nicho proliferativo e na definição do fenótipo dos precursores. Finalmente, caracterizaremos a resposta dos precursores (proliferação e diferenciação) frente à estimulação por PUFAs e à exposição a uma dieta rica em gordura. Este estudo contribuirá para o entendimento da neurogênese no hipotálamo adulto e de como este processo pode ser afetado na obesidade. (AU)