Estudo da modulação metabólica e funcional de macrófagos pela leptina

Resumo

Ainda não está totalmente elucidado como condições patológicas com excesso de nutrientes (glicose e lipídios) e fatores de crescimento (leptina, insulina) na obesidade e resistência à insulina podem modular a função metabólica das células imunes. A leptina é uma adipocina produzida pelo tecido adiposo e regula a ingestão de alimentos. A concentração de leptina indica a quantidade de energia disponível para ser usada pelo organismo. A associação entre obesidade e outras condições inflamatórias/autoimunes tem sido sugerida em vários estudos observacionais. Na obesidade, a concentração de leptina é encontrada elevada, e esses valores diminuem durante a desnutrição. A leptina ativa a via de STAT3 e também a sinalização PI3K/AKT. A via PI3K/AKT resulta na ativação de mTOR, uma quinase intracelular que detecta o estado nutricional e metabólico da célula. Animais deficientes em leptina ou receptor de leptina apresentam diversas alterações metabólicas e imunológicas. A sinalização da leptina resulta na diferenciação de células TCD4 para um perfil proinflamatório, com células Th17 circulantes aumentadas. Da mesma forma, essa sinalização suprime o perfil anti-inflamatório bloqueando a diferenciação de células T reguladoras (Treg). Em camundongos e humanos obesos, observa-se uma mudança para um perfil pró-inflamatório (M1) em macrófagos residentes do tecido adiposo (ATMs) e em camundongos magros e humanos há uma predominância de macrófagos anti-inflamatórios (M2). É possível que a leptina regule indiretamente a polarização dos macrófagos, uma vez que a suplementação in vitro de leptina durante a ativação de macrófagos induz a produção de quantidades aumentadas de citocinas pró-inflamatórias. Neste projeto, usaremos um modelo de obesidade para a indução de inflamação sistêmica de baixo grau em animais com uma deleção específica do receptor de leptina em células mielóides. O mecanismo pelo qual a leptina, através da ativação de mTOR, regula o metabolismo das ATMs ainda é desconhecido. Utilizando abordagens baseadas em espectrometria de massa, pretendemos identificar vias metabólicas associadas à ativação e função de macrófagos. A compreensão dos mecanismos imunometabólicos envolvidos na patogênese dessas doenças pode levar à descoberta de novas vias induzidas pela inflamação dependentes de metabolismo, bem como novas abordagens terapêuticas.