Mitoimunidade: estudo da adaptação da mitocôndria em estados fisiológicos e patológicos

Resumo

As atividades bioquímicas que ocorrem nas mitocôndrias estão intimamente ligadas à sua morfologia. Por exemplo, a segregação espacial de vias bioquímicas controla a fosforilação oxidativa e a geração de energia. Sinais sistêmicas e derivadas de tecidos moldam as mitocôndrias através de eventos de fissão/fusão, os quais orquestram como as mitocôndrias irão funcionar. No sistema imunológico, as células efetoras, como os macrófagos, devem alterar rapidamente seu metabolismo de acordo com sinais extrínsecos, como citocinas e produtos microbianos, de modo a adquirir fenótipos e estados funcionais diferentes e necessários para a subsequente função. Por exemplo, macrófagos ativados por bactérias podem produzir óxido nítrico para eliminar esses patógenos, enquanto outros macrófagos favorecem a cicatrização de feridas e o reparo de tecidos. Quando ativados, os macrófagos aumentaram suas demandas metabólicas, as quais estão intimamente ligadas à bioenergética das mitocôndrias. Em modelos experimentais, a função mitocondrial está intimamente ligada à sua morfologia. No entanto, em macrófagos, quase nada se sabe sobre as relações entre a morfologia mitocondrial, suas adaptações metabólicas e como a dinâmica mitocondrial está ligada à função imune de macrófagos. Portanto, o objetivo geral desta proposta é determinar como a dinâmica das mitocôndrias regula o fenótipo e a função de macrófagos em condições fisiológicas e patológicas. A proposta está dividida em três objetivos principais. Primeiro, determinaremos como as alterações na fusão/fissão mitocondrial alteram o fenótipo e a função dos macrófagos, o papel do óxido nítrico nesse processo e as vias de sinalização envolvidas nesse processo. Segundo, determinaremos como as alterações na fusão/fissão mitocondrial alteram o fenótipo e a função de monócitos/macrófagos em humanos. Terceiro, determinaremos como a dinâmica das mitocôndrias influencia a resposta imune a doenças infecciosas (leishmaniose) e metabólicas (resistência à insulina induzida pela obesidade). Esta área não pavimentada de pesquisa trará novos conceitos para o campo do imunometabolismo para aprofundar nosso conhecimento sobre a regulação dinâmica de macrófagos mediada por mitocôndrias, em comparação com nosso entendimento mais detalhado da dinâmica das mitocôndrias em células não imunes. Esta proposta busca desvendar novos mecanismos envolvidos na regulação da dinâmica mitocondrial em macrófagos e seu efeito em doenças auto-inflamatórias, metabólicas e infecciosas. Os mecanismos descobertos nessa proposta tem um grande potencial de melhorar o bem-estar dos pacientes, pois o metabolismo dos macrófagos está ligado a praticamente a todas as doenças agudas e crônicas. Os resultados desta proposta podem levar à descoberta de novas vias metabólicas/inflamatórias ainda desconhecidas e possivelmente novos tratamentos para doenças inflamatórias. (AU)