HIF-1 alfa no controle metabólico e funcional de macrófagos residentes do tecido adiposo na diabetes induzida pela obesidade

Resumo

A epidemia da obesidade tem afetado mais pessoas ao redor do mundo a cada ano, sendo um importante fator de risco para a diabetes tipo 2. Com o aumento de tecido adiposo (AT) branco, há também maior migração e infiltração de leucócitos, onde se destacam os macrófagos clássicos (M1) que produzem citocinas pró inflamatórias, levando à inflamação do AT e também resistência à insulina nos tecidos metabólicos. O fator induzido por hipóxia (HIF-1±) tem sido mostrado um importante regulador na mudança para o perfil pró-inflamatório em macrófagos, além de regular também o metabolismo energético dessas células, tanto em situações de hipóxia, como normóxia. Dados preliminares indicam que macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs), estimulados com LPS, apresentam maior produção de citocinas pró-inflamatórias, do transportador de glicose (GLUT-1) e enzimas da via glicolítica, com pico de expressão conjuntamente à maior expressão de HIF-1±, assim como maior taxa glicolítica. Experimentos in vivo utilizando macrófagos M1 residentes do tecido adiposo (ATM) de animais obesos, mostram que estes apresentam maior capacidade glicolítica, maiores níveis de HIF-1± e possuem maior expressão dos genes alvos de HIF-1± e de citocinas pró-inflamatórias quando comparado com ATM M1 e M2 de animais normais. Visto isso, acreditamos que a expressão de HIF-1± é responsável pela maior taxa metabólica nos estágios iniciais de diferenciação de macrófagos M1, sendo esse perfil exacerbado em condições de obesidade e mantido por outros fatores, como o receptor aril de hidrocarboneto (AHR). Sendo assim, é objetivo principal desse projeto compreender o papel do fator de transcrição HIF-1± na polarização e regulação metabólica de macrófagos teciduais. Para isso o projeto será dividido em três partes: (1) cultura de BMDMs em presença ou não de adipócitos para estudo das vias metabólicas e ativação em diferentes estágios de diferenciação; (2) análise do perfil inflamatório e metabólico de macrófagos teciduais do tecido adiposo de animais magros e obesos; (3) investigar o papel de HIF-1± em macrófagos do tecido adiposo em animais obesos e resistentes à insulina comparativamente a controles magros. Será utilizada cultura de BMDMs, e também camundongos WT, Lysmcre, HIF-1±LoxP e com deleção específica de HIF-1± em macrófagos (MÕhif-1±ko), submetidos à dieta hiperlipídica para indução de obesidade, resistência à insulina e inflamação sistêmica de baixo grau. Os dados gerados nesse projeto irão estabelecer a função de HIF-1± na modulação funcional e metabólica de macrófagos residentes do tecido adiposo, fornecendo subsídios para melhor compreender a função dessas células em contextos fisiológicos e metabólicos, cooperando para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. (AU)