Efeitos da ativação dos receptores LXRs sobre parâmetros metabólicos sistêmicos e na modulação do metabolismo de macrófagos teciduais residentes do tecido adiposo

Resumo

As funções desempenhadas por macrófagos sofrem influência de fatores endógenos e exógenos que ativam ou inibem inúmeras vias de sinalização, apresentando um papel chave no elo entre as funções imunes e o metabolismo celular. O estado de ativação de macrófagos é um fator importante para o desenvolvimento de desordens metabólicas e, além disso, a presença de macrófagos em sítios distintos pode implicar em uma adaptação de suas funções para um determinado tecido. Os macrófagos residentes do tecido adiposo (ATMs) precisam adaptar suas funções frente a alterações metabólicas sistêmicas, como na obesidade. Alterações em ATMs estão correlacionadas com desenvolvimento de resistência à insulina na obesidade e aterosclerose. Os LXRs (do inglês, liver X receptors) são fatores de transcrição ativados por esteróis envolvidos no metabolismo de colesterol, altamente expressos em células imunes. Sua ativação exerce um importante papel anti-inflamatório, através da modulação positiva da expressão de citocinas anti-inflamatórias ou pela inibição de fatores de transcrição pró-inflamatórios como o NFºB. Diversos trabalhos têm atribuído aos LXRs importante papel na polarização de macrófagos (M1/M2). Contudo, a maneira pela qual LXRs modulam a função de macrófagos in vivo e como a ativação desses fatores de transcrição atua sobre o metabolismo dessas células e no desenvolvimento de resistência à insulina é pouco conhecida. Com base nisso, nossa hipótese é que a ativação de LXRs seja capaz de induzir a polarização de ATMs para um perfil M2, proporcionando uma menor inflamação no tecido adiposo, levando a melhora da sensibilidade à insulina. Desta forma, com este projeto pretendemos analisar como LXRs modulam a função e o metabolismo de ATMs e o impacto que sua deleção pode promover sobre a polarização destas células.