Participação da via P2X7-NLRP3 na modulação de alterações comportamentais, neuroquímicas e neuroplás

Resumo

A depressão é um transtorno afetivo complexo, cuja causa farmacológica mais aceita é a deficiência de monoaminas. Adicionalmente, as teorias neurobiológicas atuais têm investigado a participação do glutamato e do GABA, com o objetivo de buscar novos fármacos e compreender melhor as bases neurais e os mecanismos celulares e moleculares envolvidos, uma vez que uma parcela considerável dos pacientes não responde às terapias atuais. Nesse sentido, a descoberta do ATP e ADP como moléculas de sinalização do sistema purinérgico e o seu envolvimento com a via do inflamassoma NLRP3 tem ganhado destaque e possibilitado a investigação de novos alvos terapêuticos. Corroborando essa hipótese, animais knockout para receptores purinérgicos P2X7, ou tratados com um antagonista desse receptor exibiram um perfil antidepressivo. A ativação de P2X7 pode modular a liberação de monoaminas e glutamato, e a neuroplasticidade, os quais encontram-se alterados em animais submetidos a modelos de estresse relacionados à depressão. Nessa perspectiva, pretendemos investigar os efeitos dos tratamentos com um antagonista P2X7 ou um inibidor da via NLRP3 sobre: 1. Comportamento de animais submetidos ao modelo do desamparo aprendido (LH); 2. Níveis de monoaminas, GABA e glutamato em estruturas límbicas associadas à neurobiologia da depressão em animais submetidos ao LH; 3. Expressão de genes e proteínas relacionados à neuroplasticidade nas mesmas estruturas. Os resultados contribuirão para a compreensão dos mecanismos subjacentes ao efeito antidepressivo induzido por antagonistas P2X7 ou inibidores da via NLRP3, bem como para o entendimento sobre o envolvimento da via P2X7-NLRP3 na neurobiologia da depressão. (AU)