Análise do perfil metabólico e modelagem matemática de células A549 de NSCLC, quimiorresistentes através da superexpressão de Jardi1b induzida por cisplatina

Resumo

Ao contrário das células não transformadas, as células tumorais usam a glicólise como fonte primária de energia, mesmo quando há oxigênio suficiente disponível para a fosforilação oxidativa na mitocôndria (efeito Warburg). Recentemente, foram descobertas subpopulações tumorais capazes de utilizar a mitocôndria como fonte primária de energia. Essas subpopulações são altamente resistentes a diferentes tipos de quimioterapia e são responsáveis pelo repovoamento tumoral em vários modelos, como o melanoma, o câncer de mama e de próstata. Jardi1b, uma histona demetilase, é responsável por alterar o perfil metabólico dessas subpopulações na fosforilação oxidativa, superexpressando proteínas relacionadas à fosforilação oxidativa mitocondrial e seu bloqueio ou a inibição farmacológica da fosforilação oxidativa por biguanidas, como a metformina, foi capaz de aumentar a sensibilização destas células Jarid1b-high contra a quimioterapia. No câncer do pulmão de células não pequenas, a metformina sensibiliza à cisplatina de um modo dependente de p53, mas esta quimiossensibilização é perdida se houver tratamento prévio com uma dose sub-letal de cisplatina. O tratamento sub-letal com cisplatina aumenta a expressão de Jarid1b, responsável pela proteção desse tipo de tumor contra o tratamento combinado entre metformina e cisplatina, através da regulação negativa da p53 e da modulação do metabolismo celular. A modelagem de como essas células que superexpressam Jarid1b são geradas no tumor pode ser útil para prever o desenvolvimento de células resistentes após o tratamento com cisplatina e, portanto, novos tratamentos que evitam o surgimento de células resistentes podem ser simulados e testados in vivo. (AU)