Regulação da expressão de microRNAs por peptídeos intracelulares na indução de esteatohepatite não alcoólica em camundongos nocaute para EP24.15

Resumo

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) compreende um espectro de doenças que vai desde a presença de esteatose hepática (acúmulo de gordura no parênquima hepático sem inflamação) na ausência do consumo excessivo de álcool até a esteatohepatite, caracterizada pela esteatose junto à balonização do hepatócito e inflamação lobular, podendo progredir, a longo prazo, para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Camundongos knockout para a enzima thimet-oligopeptidase (EP24.15 ou THOP -/-) se mostram resistentes à indução da obesidade e DHGNA por dieta hiperlipídica, além de apresentarem alteração na expressão de microRNAs previamente associados à DHGNA. Recentemente foi demonstrado que os peptídeos processados pela thimet oligopeptidase podem impedir a maturação dos microRNAs. Contudo, não há na literatura estudos que associaram a interação entre peptídeos e microRNAs com a DHGNA que possam clarificar por quais mecanismos a oligopeptidase protege o animal da esteatose hepática após desafio com dieta hiperlipídica. Para tentar entender se a deleção de EP24.15 protege o animal de desenvolver esteatohepatite, utilizaremos o modelo animal de indução com dieta deficiente em colina e hiperlipídica, que mimetiza melhor a evolução da doença. Caso o animal com deficiência de oligopeptidase não desenvolva o quadro como o animal selvagem, avaliaremos o peptidoma do fígado, a expressão de microRNAs e de genes envolvidos com o metabolismo de ácidos graxos. Utilizando um modelo in vitro de esteatose, avaliaremos o possível papel da deleção de THOP na regulação de microRNAs. (AU)