Avaliação de secretases, catepsinas e inflamassomos na Doença de Alzheimer: novos mecanismos e tratamentos

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é a 7ª causa de morte no mundo, sem cura até o momento, sendo que o único tratamento clínico disponível é baseado em anticolinesterásicos. Acredita-se que a atividade de secretases sobre a proteína APP gera certos peptídeos ²-amiloides (A²) que se agregam e acumulam em regiões do cérebro, causando disfunção mitocondrial, lisossomal, inflamação e apoptose. Inibidores de secretases têm sido estudados como alternativa ao tratamento, porém têm demonstrado toxicidade ou falta de eficácia; no entanto essas enzimas ainda são consideradas bons alvos terapêuticos. Os mecanismos de defesa do neurônio frente à DA, principalmente relacionados à atividade de catepsinas lisossomais, são controversos, mas é um consenso que os sistemas de autofagia e mitocondrial estão alterados, bem como a liberação de mediadores inflamatórios, cuja origem pode ser por catepsinas ou pela formação de inflamassomos. Ainda não foram descritas moléculas eficazes e seletivas que atuem em catepsinas e inflamassomos, bem como em mitocôndrias, e nesse contexto antioxidantes têm demonstrado efetividade, porém ainda incerta clinicamente. Assim, o melhor entendimento do mecanismo da doença, em nível celular, se faz necessário, bem como a busca por novas moléculas para um possível tratamento. Neste trabalho, novos inibidores de secretases, inflamassomo, liberação de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e moduladores de catepsinas serão buscados a partir de extratos de animais marinhos e anfíbios da biodiversidade brasileira. Os extratos serão selecionados e fracionados conforme sua atividade enzimática sobre substratos sintéticos específicos e moléculas ativas serão testadas em neurônios pré-tratados com A² para avaliação da redução das placas amiloides em células. Dessa forma, espera-se correlacionar a modelação de uma enzima ou liberação de EROs com a diminuição das placas amiloides, a fim de se encontrar novas possibilidades de tratamento ou ainda ferramentas que possam nos proporcionar uma melhor compreensão da doença. (AU)