Inibição do macrodomínio viral como estratégia de tratamento para Coronavírus

Resumo

A procura por estratégias de tratamento anti-coronavírus está predominante focada em inibidores da polimerase viral ou de uma das proteases virais. No entanto, o macrodomínio contido na proteína não-estrutural 3 (Nsp3) viral é um alvo atraente e subexplorado, uma vez que tem um bolsão catalítico druggable, é necessário para a replicação viral e é parte de um importante mecanismo viral de repressão da resposta interferon do hospedeiro. Estas funções são decorrentes da atividade catalítica deste domínio, que hidrolisa (remove) uma modificação pós-traducional de proteínas mediadas por enzimas que participam da resposta anti-viral do hospedeiro, chamada ADP-ribosilação, e que é o objeto de pesquisa do projeto Jovem Pesquisador vigente ao qual esta solicitação está vinculada. Estabelecemos uma rede de colaboradores nacionais e internacionais no final de março/início de abril de 2020, com o objetivo de identificar inibidores do macrodomínio de SARS-CoV-2, começando por, mas não limitados a, um esforço para reposicionar fármacos já aprovados para uso clínico. Estamos rapidamente implementando um pipeline que envolve triagem virtual de bibliotecas de compostos in silico, seguido de ensaios bioquímicos para determinar inibição da atividade do macrodomínio de SARS-CoV-2 in vitro, co-cristalização de compostos com o domínio viral, ensaios celulares para determinar inibição in vivo do macrodomínio viral ectopicamente expresso em células, além de experimentos em células infectadas com SARS-CoV-2 ou outros coronavírus semelhantes para testar atividade anti-viral. Esta solicitação engloba a coordenação geral deste esforço, além das fases de triagem virtual e de ensaios celulares, e busca, portanto, fomentar um esforço importante na busca por novas estratégias de tratamento farmacológico para COVID-19. (AU)