ADP-ribosilação de proteínas: sinalização de danos ao DNA e impactos na saúde humana

Resumo

A instabilidade genômica é determinante para o surgimento e progressão do câncer e causa doenças neurodegenerativas e o envelhecimento. A modificação pós-translacional de proteínas com ADP-ribose é central para a resposta celular aos danos ao DNA, mas muitas das enzimas que catalisam sua formação, assim como as hidrolases que a retiram, são insuficientemente caracterizadas. Nós identificamos que as mono-ADP-ribose transferases PARP3 e PARP9 e a ubiquitina ligase DTX3L constituem uma via que protege as células de uma forma de dano ao DNA pouco estudada, induzida pela estabilização de "G4 quadruplex", uma estrutura secundária de DNA. Tanto PARP9 quanto DTX3L frequentemente estão super-expressadas em linfomas difusos de grandes células B (DLBCL) e mutações em histona H4 lisina 91, o sítio-alvo de ubiquitinação por DTX3L, causam uma síndrome genética rara caracterizada por um aumento espontâneo de danos ao DNA e defeitos no desenvolvimento neuronal. O primeiro objetivo desta proposta é a caracterização detalhada desta nova via de reparo de DNA, com vistas a identificar mecanismos moleculares que possibilitem posterior desenvolvimento de alternativas terapêuticas para estas doenças. Em um projeto paralelo, vamos estudar ARH3, outro gene envolvido em uma síndrome genética neurodegenerativa, que codifica uma ADP-ribose hidrolase cujas funções celulares em resposta a danos ao DNA são desconhecidas. Esta proposta combina estudos de mecanismos biológicos fundamentais com genética humana, buscando elucidar a função da ADP-ribosilação de proteínas em reparo de DNA e doenças humanas. (AU)