Ferramentas estruturais para compreender mecanismos estruturais funcionais-funcionais de toxinas e desenvolver inibidores específicos

Resumo

Doenças tropicais negligenciadas (NTD) são definidas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como "um grupo diverso de doenças transmissíveis que prevalecem em condições tropicais e subtropicais em 149 países - afetam mais de um bilhão de pessoas e custam bilhões de dólares às economias em desenvolvimento a cada ano. As populações que vivem na pobreza, sem saneamento adequado e em contato próximo com vetores infecciosos, animais domésticos e gado são as mais afetadas". Diversas doenças, como dengue, doença de Chagas, leishmaniose e raiva, afetam fortemente as populações do Brasil e da América Latina. Além disso, o envenenamento por serpentes também é considerado um NTD pela OMS há algumas décadas, mas na Assembleia Mundial da Saúde ocorrida em maio de 2018 foi aprovada uma importante resolução com um forte mandato de ação global patrocinada por governos de mais de 31 países e um plano estratégico para reduzir as mortes, morbidade e incapacidade devido à picada por serpentes está sendo preparado. 2-3 milhões de casos de envenenamentos ocorrem a cada ano, resultando em mais de 100.000 mortes e cerca de três vezes mais amputações e outras incapacidades permanentes a cada ano. Assim, nesta proposta pretendemos utilizar uma ampla combinação de técnicas biofísicas, bioquímicas e de bioinformática aplicadas a sistemas biológicos particulares, a fim de avançar na compreensão desses sistemas e para a identificação, caracterização e desenvolvimento de substâncias com utilidade biotecnológica e farmacológica. Esta proposta é focada em toxinas dos gêneros Bothrops e Crotalus visando avançar na compreensão de atividades particulares de toxinas e realizar a seleção/síntese de novas moléculas a partir da modificação de inibidores com potencial biotecnológico/terapêutico. É importante ressaltar que cerca de 90% dos acidentes ofídicos relatados são causados por serpentes botrópicas, cujo envenenamento é caracterizado por intensa mionecrose local ineficientemente neutralizada por antiveneno. Assim, é muito importante desenvolver drogas para o controle de sintomas que não podem ser prevenidos ou revertidos pela administração de soroterapia e como auxílio para o tratamento do processo patológico subjacente. Além disso, como algumas dessas toxinas exibem diversas atividades farmacológicas, como atividades imunomoduladoras, anti-inflamatórias, analgésicas e antitumorais, informações estruturais-funcionais detalhadas podem ser importantes para o desenho de novos agentes farmacológicos. Essas áreas de pesquisa estão relacionadas aos principais estudos de nosso grupo de pesquisa nos últimos 20 anos, gerando mais de cem artigos científicos publicados e importantes contribuições para a ciência e para o treinamento de recursos humanos. Este projeto está alinhado com mais de uma dúzia de projetos coordenados com sucesso por nós e apoiados pela FAPESP e CNPq desde 1997 e dezenas de colaborações no Brasil e com pesquisadores de diferentes países. Esta proposta também é muito inovadora, porque as abordagens aqui propostas não foram utilizadas até hoje para solucionar os problemas biológicos específicos aqui apresentados e podem levar ao desenvolvimento de novas substâncias com impacto biotecnológico. (AU)