Atividade de inibidores da via de sinalização WNT em modelos in vitro

Resumo

As neoplasias hematológicas correspondem a doenças que implicam na proliferação anormal e desordenada de células imaturas do sangue e da medula óssea, incluindo as Síndromes Mielodisplásicas (SMD), a Leucemia Mielóide Aguda (LMA), a Leucemia Linfoide Aguda (LLA), o Linfoma e o Mieloma Múltiplo (MM), prevalentes em pessoas com idade superior a 65 anos. O transplante de medula óssea é considerado o único tratamento curativo. Todavia, não é aplicável a maioria dos pacientes devido à idade e à presença de comorbidades. Além disso, os quimioterápicos administrados atualmente na clínica médica resultam em uma morbidade elevada e eficiência limitada em razão da pouca capacidade de diferenciação entre células saudáveis e neoplásicas, causando efeitos adversos e alta toxicidade. Desse modo, há necessidade do desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas mais eficientes e com menor ocorrência de efeitos colaterais. Nessa perspectiva, compostos cuja ações estão baseadas na modulação de vias desreguladas nas neoplasias hematológicas, como PI3K, MAPK e BCL-2, ou na interação entre células hematopoéticas e nicho, WNT e SPINT/HGF, equivalem a possíveis candidatos para o desenvolvimento de novos tratamentos. Tendo em vista o exposto, propomos o desenvolvimento de novas estratégias para terapia antitumoral baseadas em compostos recém sintetizados e ainda não comercializados. Para isso, analisaremos os efeitos in vitro, ex vivo e in vivo de novos compostos que possam modular vias de sinalização interligadas. Ademais, propomos o desenvolvimento e/ou aprimoramento de métodos para as análise do microambiente tumoral, como a cultura 3D usando scaffold, e identificação de co-localização de antígenos de interesse e tipos celulares, imunofluorescência indireta com análise confocal. (AU)