Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos agentes antiparasitários contendo o motivo 1,2,4-oxadiazol em suas estruturas

Resumo

A Doença de Chagas e a Leishmaniose são duas doenças tropicais negligenciadas fatais, de alta incidência mundial e endêmicas no Brasil. O arsenal terapêutico atualmente disponível para o tratamento dessas patologias é limitado, de custo elevado e alta toxicidade. Sendo assim, é crucial o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento dessas enfermidades. Neste sentido, cinco derivados híbridos oxadiazóis (hits), recentemente sintetizados pelo nosso grupo de pesquisa, apresentaram promissora atividade tripanocida e leishmanicida, mas com perfil toxicológico que requer atenção. Assim, dando continuidade a este trabalho, o projeto de pesquisa de doutorado direto apresentado visa realizar modificações estruturais desses hits de forma a obter substâncias metabolicamente mais estáveis, de menor toxicidade e maior atividade parasitária. Na primeira parte deste projeto, será realizado um estudo da relação estrutura-atividade baseando-se em aspectos farmacocinéticos. Na segunda parte, são propostas outras modificações estruturais, tais como a adição de grupos farmacofóricos. Neste momento do trabalho, serão realizados ensaios de docking molecular tendo as enzimas CYP51 e TryR, que são essenciais para a sobrevivência dos parasitas, como alvos terapêuticos. As substâncias com melhor potencial de inibição dos alvos serão sintetizadas e avaliadas farmacologicamente. O sucesso das abordagens propostas permitirá adquirir uma biblioteca de substâncias inéditas bioativas passíveis de serem novos protótipos de fármacos tripanocidas e leishmanicidas. (AU)