Análise transcriptômica de célula única e caracterização in vitro das causas moleculares da falha da imunoterapia no câncer de próstata avançado

Resumo

O panorama terapêutico do câncer de próstata avançado se ampliou consideravelmente nos últimos anos. Com a implementação de técnicas sensíveis de imagem funcional, o câncer de próstata avançado não está mais limitado à doença metastática resistente à castração, mas também inclui o câncer de próstata metastático sensível ao hormônio e alguns tumores localizados com doença metastática oculta não reconhecida anteriormente. Essas descrições melhoradas da amplitude da doença avançada coincidem com uma melhor compreensão da complexidade genômica subjacente dos cânceres avançados. No entanto, a resistência à quimioterapia, terapia hormonal e imunoterapia no cenário metastático continua sendo uma causa significativa de morbidade e mortalidade no câncer de próstata avançado. Os resultados iniciais com a imunoterapia indicam que menos de 10% dos pacientes respondem a esses tratamentos. Assim, é fundamental compreender os mecanismos moleculares que levam à variação nas respostas terapêuticas no câncer de próstata avançado. Testaremos as seguintes hipóteses relacionadas para explicar por que uma grande porcentagem de cânceres de próstata metastáticos falham nos tratamentos atuais: 1) postulamos que os tumores de próstata metastáticos que adquiriram mutações inativadoras do PTEN expressam novas vias relacionadas à evasão da imunoterapia; 2) que as culturas organoides de tumores metastáticos fornecerão uma plataforma funcional para avaliar o papel das mudanças na expressão gênica de tumores intrínsecos na resposta imunológica e medicamentosa tanto na doença sensível à castração como na resistente; e 3) as vias downstream ativadas em tumores resistentes a medicamentos abrirão caminhos para investigar novas abordagens combinatórias à imunoterapia. O objetivo geral desta proposta é usar genômica de célula única e perfil espacial combinado com abordagens in vitro para modelar e melhorar o sucesso da imunoterapia no câncer de próstata metastático. (AU)