Possíveis estratégias de neuroproteção na Doença de Parkinson

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) representa um problema de saúde pública muito importante, por ela ser a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente, atrás apenas da Doença de Alzheimer. O número de doentes acometidos pela DP no Brasil, nos próximos 5-8 anos, pode chegar a mais de 600.000. Apesar de intensa pesquisa sobre a fisiopatologia da DP, os mecanismos desencadeadores da doença ainda não são bem conhecidos, da mesma forma que sua progressão depois do diagnóstico inicial. O tratamento é de modo geral sintomático, e apresenta também várias complicações. Nesse sentido, estratégias de neuroproteção têm sido sugeridas por vários grupos, mas sua eventual eficiência em estudos clínicos não têm ainda produzido os resultados esperados. Nos últimos anos, abordamos este problema por meio de estudos com modelos animais, tendo como alvos o canal para cálcio TRPM2 e a irisina. O primeiro é um canal superexpresso na DP (e em outras doenças) e a irisina representa um dos últimos elos nos efeitos benéficos do exercício físico, já demonstrados na DP e outras doenças, inclusive por nosso grupo. Nossos experimentos preliminares com esses dois possíveis alvos terapêuticos foram muito positivos, tendo ambos demonstrado uma capacidade de prevenção da neurodegeneração na DP. Entretanto, não avaliamos ainda esses dois possíveis alvos no contexto de um eventual tratamento depois da doença instalada, que é o objetivo central deste projeto submetido à FAPESP e que pode ter um componente translacional mais direto. Usaremos então o modelo da 6-hidroxi-dopamina, neurotoxina que induz degeneração dos neurônios que usualmente estão comprometidos na DP, e que é muito empregada na área. A partir daí, avaliaremos o comportamento motor dos ratos e camundongos que serão os sujeitos dos testes, com uma combinação de estratégias comportamentais. Uma vez instalado o modelo, após alguns dias iniciaremos o tratamento com um inibidor do canal TRPM2 (em camundongos) ou com irisina (em ratos), e verificaremos o impacto do tratamento sobre o comportamento motor, parâmetros morfológicos, bioquímicos e de expressão gênica, no sentido de avaliar eventual neuroproteção gerada pelas duas manobras. Isso será feito por imuno-histoquímica, immunoblotting e PCR em tempo real, ferramentas usadas rotineiramente em nosso laboratório e que serão logicamente usadas depois da eutanásia dos animais. Ao longo dos dois anos propostos para o projeto, usaremos também animais geneticamente modificados, nocautes para TRPM2, cuja colônia está em instalação no ICB/USP no momento. Nesses animais, com as mesmas ferramentas acima, procuraremos ver o impacto da neurotoxina usada para induzir o modelo da DP. Esperamos, então, produzir dados relevantes sobre neuroproteção em um modelo animal da DP, com potencial impacto no desenvolvimento futuro de estratégicas terapêuticas para a DP. (AU)