Otimização computacional de potenciais novos inibidores de JAK3 e histona desacetilase 6 para o tratamento de tumores hematológicos

Resumo

As leucemias apresentam baixas taxas de sobrevivência no Brasil, e o desenvolvimento de novos tratamentos focados em proteínas superexpressas nesse tumores, como quinases e HDACs, é crucial. Inibidores híbridos que atuam sinergicamente em dois alvos diferentes ao mesmo tempo têm mostrado resultados promissores no tratamento do câncer. No entanto, manter a seletividade é um desafio para compostos multi-alvo. Este projeto visa otimizar análogos seletivos de inibidores híbridos JAK3/HDAC6 utilizando métodos computacionais como simulações de dinâmica molecular e avaliação enzimática em isoformas de HDAC. Para isso, o projeto propõe combinar a expertise do Dr. Wolfgang Sippl na otimização de alvos epigenéticos para propor modelos estruturais de JAK3 e HDAC6 ligados ao composto 6d, realizar triagem virtual para identificar novos candidatos, com o objetivo final de sintetizar e caracterizar novos análogos ao retornar ao Brasil. O método principal do projeto é a simulação de dinâmica molecular, e a infraestrutura de supercomputador no laboratório do Dr. Sippl será utilizada para executar e analisar as simulações, bem como realizar validação bioquímica no alvo de atividade dos análogos. Os resultados esperados incluem a expansão e otimização de inibidores híbridos, publicação de artigos científicos e transferência de conhecimento para o grupo LAPESSB e estudantes de farmácia. (AU)