Desenvolvimento de novos potenciais inibidores híbridos de fosfoinositídeo 3-quinases e histona desacetilase 6 para o tratamento de câncer

Resumo

Câncer é o nome dado a um conjunto de doenças que são caracterizadas por crescimento celular desordenado, podendo culminar na morte do indivíduo. Se trata de uma das maiores causas de mortes em nível mundial apesar dos inúmeros esforços desenvolvidos para seu tratamento. Sua terapia consiste em procedimentos cirúrgicos, radioterapia e quimioterapia visando a remoção, contenção e destruição das células tumorais. Dentre os alvos bioquímicos utilizados nas intervenções farmacológicas destacam-se as fosfoinositídeo 3-quinases (PI3Ks), enzimas que catalisam a fosforilação de seus substratos, tendo grande influência nas vias de sinalização e proliferação celular que constantemente se encontram mutadas nos cânceres. Também são importantes a enzima histona desacetilase 6 (HDAC6), responsáveis pela remoção de grupos acetil de histonas e proteínas citosólicas de forma a controlar a expressão gênica e regular funções como divisão celular, motilidade, degradação de proteínas defeituosas, apoptose e resistência a quimioterápicos. Entretanto, dada a plasticidade da doença, monoterapias tendem a ser facilmente evadidas. A literatura aponta o desenvolvimento de inibidores híbridos como uma estratégia mais efetiva para o tratamento do câncer, menos suscetível à mecanismos de resistência e capaz de reduzir os problemas associados com a terapia combinada. Desta forma, o presente projeto visa o planejamento, síntese, caracterização e avaliação de atividade celular de inibidores híbridos de PI3K/HDAC6 como potenciais agentes antitumorais. (AU)