A selective inhibitor of mitofusin 1-beta IIPKC association improves heart failure outcome in rats

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Ferreira, Julio C. B. ^{[1, 2]} ; Campos, Juliane C. ^[2] ; Qvit, Nir ^[1] ; Qi, Xin ^{[1, 3]} ; Bozi, Luiz H. M. ^[2] ; Bechara, Luiz R. G. ^[2] ; Lima, Vanessa M. ^[2] ; Queliconi, Bruno B. ^[4] ; Disatnik, Marie-Helene ^[1] ; Dourado, Paulo M. M. ^[5] ; Kowaltowski, Alicia J. ^[4] ; Mochly-Rosen, Daria ^[1]

Afiliação do(s) autor(es)

^[1] Stanford Univ, Sch Med, Dept Chem & Syst Biol, Stanford, CA 94305 - USA

^[2] Univ Sao Paulo, Inst Biomed Sci, Dept Anat, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil

^[3] Case Western Reserve Univ, Dept Physiol & Biophys, Cleveland, OH 44106 - USA

^[4] Univ Sao Paulo, Inst Quim, Dept Bioquim, BR-05508000 Sao Paulo, SP - Brazil

^[5] Univ Sao Paulo, Inst Heart, BR-05403010 Sao Paulo, SP - Brazil

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: NATURE COMMUNICATIONS; v. 10, JAN 18 2019.
• Citações Web of Science: 4

Resumo

We previously demonstrated that beta II protein kinase C (beta IIPKC) activity is elevated in failing hearts and contributes to this pathology. Here we report that beta IIPKC accumulates on the mitochondrial outer membrane and phosphorylates mitofusin 1 (Mfn1) at serine 86. Mfn1 phosphorylation results in partial loss of its GTPase activity and in a buildup of fragmented and dysfunctional mitochondria in heart failure. beta IIPKC siRNA or a beta IIPKC inhibitor mitigates mitochondrial fragmentation and cell death. We confirm that Mfn1-beta IIPKC interaction alone is critical in inhibiting mitochondrial function and cardiac myocyte viability using SAM beta A, a rationally-designed peptide that selectively antagonizes Mfn1-ss IIPKC association. SAM beta A treatment protects cultured neonatal and adult cardiac myocytes, but not Mfn1 knockout cells, from stress-induced death. Importantly, SAM beta A treatment re-establishes mitochondrial morphology and function and improves cardiac contractility in rats with heart failure, suggesting that SAM beta A may be a potential treatment for patients with heart failure. (AU)

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