Novel Selective and Low-Toxic Inhibitor of LmCPB2.8 Delta CTE (CPB) One Important Cysteine Protease for Leishmania Virulence

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Moreira, Vitor Partite ; da Silva Mela, Michele Ferreira ; dos Anjos, Luana Ribeiro ; Saraiva, Leonardo Figueiredo ; Velasquez, Angela M. Arenas ; Kalaba, Predrag ; Fabisikova, Anna ; Clementino, Leandro da Costa ; Aufy, Mohammed ; Studenik, Christian ; Gajic, Natalie ; Prado-Roller, Alexander ; Magalhaes, Alvicler ; Zehl, Martin ; Figueiredo, Ingrid Delbone ; Baviera, Amanda Martins ; Cilli, Eduardo Maffud ; Graminha, Marcia A. S. ; Lubec, Gert ; Gonzalez, Eduardo R. Perez

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: BIOMOLECULES; v. 12, n. 12, p. 21-pg., 2022-12-01.

Resumo

Leishmaniasis is a highly prevalent, yet neglected disease caused by protozoan parasites of the genus Leishmania. In the search for newer, safer, and more effective antileishmanial compounds, we herein present a study of the mode of action in addition to a detailed structural and biological characterization of LQOF-G6 [N-benzoyl-N'-benzyl-N ''-(4-tertbutylphenyl)guanidine]. X-ray crystallography and extensive NMR experiments revealed that LQOF-G6 nearly exclusively adopts the Z conformation stabilized by an intramolecular hydrogen bond. The investigated guanidine showed selective inhibitory activity on Leishmania major cysteine protease LmCPB2.8 Delta CTE (CPB) with similar to 73% inhibition and an IC50-CPB of 6.0 mu M. This compound did not show any activity against the mammalian homologues cathepsin L and B. LQOF-G6 has been found to be nontoxic toward both organs and several cell lines, and no signs of hepatotoxicity or nephrotoxicity were observed from the analysis of biochemical clinical plasma markers in the treated mice. Docking simulations and experimental NMR measurements showed a clear contribution of the conformational parameters to the strength of the binding in the active site of the enzyme, and thus fit the differences in the inhibition values of LQOF-G6 compared to the other guanidines. Furthermore, the resulting data render LQOF-G6 suitable for further development as an antileishmanial drug. (AU)

• Processo FAPESP: 18/00581-7 - Síntese e caraterização de compostos orgânicos com potencial como novos fármacos para disfunções de canais iônicos, tratamento da leishmânia e antitumorais.
• Beneficiário: Eduardo Rene Perez Gonzalez
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 20/04415-4 - Terapêutica para as leishmanioses: do screening ao estudo de mecanismos de ação, uma contribuição para a descoberta de novas moléculas antileishmaniais
• Beneficiário: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/19289-9 - Caracterização do mecanismo de morte celular potencialmente induzida pelo antileishmanial binuclear ciclopaladado CP2: uma contribuição para o desenvolvimento racional de fármacos
• Beneficiário: Angela Maria Arenas Velásquez
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 17/03552-5 - Leishmanioses: do screening ao estudo de mecanismos de ação, uma contribuição para a descoberta de novas moléculas bioativas
• Beneficiário: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 18/23015-7 - Terapia fotodinâmica antimicrobiana via irradiação em modo contínuo e chaveado contra Enterococcus faecalis e Cutibacterium acnes
• Beneficiário: Carla Raquel Fontana
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 21/02595-8 - Caracterização estrutural e biológica de Guanidinas sintéticas como potenciais agentes contra a Leishmaniose cutânea e visceral
• Beneficiário: Eduardo Rene Perez Gonzalez
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular