Lack of mitochondrial NADP(H)-transhydrogenase expression in macrophages exacerbates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice

Autor(es)

Salerno, Alessandro G. ; Rentz, Thiago ; Dorighello, Gabriel G. ; Marques, Ana Carolina ; Lorza-Gil, Estela ; Wanschel, Amarylis C. B. A. ; de Moraes, Audrey ; Vercesi, Anibal E. ; Oliveira, Helena C. F.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Biochemical Journal; v. 476, p. 21-pg., 2019-12-01.

Resumo

The atherosclerosis prone LDL receptor knockout mice (Ldlr(-/-), C57BL/6J background) carry a deletion of the NADP(H)-transhydrogenase gene (Nnt) encoding the mitochondrial enzyme that catalyzes NADPH synthesis. Here we hypothesize that both increased NADPH consumption (due to increased steroidogenesis) and decreased NADPH generation (due to Nnt deficiency) in Ldlr-/- mice contribute to establish a macrophage oxidative stress and increase atherosclerosis development. Thus, we compared peritoneal macrophages and liver mitochondria from three C57BL/6J mice lines: Ldlr and Nnt double mutant, single Nnt mutant and wild-type. We found increased oxidants production in both mitochondria and macrophages according to a gradient: double mutant > single mutant > wild-type. We also observed a parallel up-regulation of mitochondrial biogenesis (PGC1a, TFAM and respiratory complexes levels) and inflammatory (iNOS, IL6 and IL1b) markers in single and double mutant macrophages. When exposed to modified LDL, the single and double mutant cells exhibited significant increases in lipid accumulation leading to foam cell formation, the hallmark of atherosclerosis. Nnt deficiency cells showed up-regulation of CD36 and down-regulation of ABCA1 transporters what may explain lipid accumulation in macrophages. Finally, Nnt wild-type bone marrow transplantation into LDLr-/- mice resulted in reduced diet-induced atherosclerosis. Therefore, Nnt plays a critical role in the maintenance of macrophage redox, inflammatory and cholesterol homeostasis, which is relevant for delaying the atherogenesis process. (AU)

• Processo FAPESP: 11/15103-4 - O estado oxidado de nadp de mitocôndrias de camundongos hipercolesterolêmicos é consequência do aumento de síntese de colesterol ou da deficência da nadp-transidrogenase?
• Beneficiário: Ana Carolina Marques
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 11/15101-1 - Óxido nítrico e transição de permeabilidade mitocondrial em camundongos hipercolesterolêmicos: possível papel da NADP-Transidrogenase
• Beneficiário: Audrey de Moraes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Processo FAPESP: 13/05497-0 - Contribuição da elevação da esteroidogênese e/ou da deficiência da NADP-transidrogenase no estresse oxidativo mitocondrial das células de camundongos hipercolesterolêmicos
• Beneficiário: Alessandro Gonzalez Salerno
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 11/50400-0 - Metabolismo energético, estado redox e funcionalidade mitocondrial na morte celular e em desordens cardiometabólicas e neurodegenerativas
• Beneficiário: Aníbal Eugênio Vercesi
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 17/02903-9 - Papel da expressão de CETP no estado redox de macrófagos: possível relevância para inflamação e aterosclerose
• Beneficiário: Gabriel de Gabriel Taffarello Dorighello
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas
• Beneficiário: Licio Augusto Velloso
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
• Processo FAPESP: 17/17728-8 - Função e disfunção mitocondrial: implicações para o envelhecimento e doenças associadas
• Beneficiário: Aníbal Eugênio Vercesi
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático