Exploring the molecular pathways of the activation process in PPARγ recurrent bladder cancer mutants

Autor(es)

de Oliveira, Vinicius M. ; Malospirito, Caique C. ; da Silva, Fernando B. ; Videira, Natalia B. ; Dias, Marieli M. G. ; Sanches, Murilo N. ; Leite, Vitor B. P. ; Figueira, Ana Carolina M.

• Tipo de documento: Artigo Científico
• Fonte: Journal of Chemical Physics; v. 161, n. 16, p. 10-pg., 2024-10-28.

Resumo

The intricate involvement of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPAR gamma) in glucose homeostasis and adipogenesis is well-established. However, its role in cancer, particularly luminal bladder cancer, remains debated. The overexpression and activation of PPAR gamma are implicated in tumorigenesis. Specific gain-of-function mutations (M280I, I290M, and T475M) within the ligand-binding domain of PPAR gamma are associated with bladder cancer and receptor activation. The underlying molecular pathways prompted by these mutations remain unclear. We employed a dual-basin structure-based model (db-SBM) to explore the conformational dynamics between the inactive and active states of PPAR gamma and examined the effects of the M280I, I290M, and T475M mutations. Our findings, consistent with the existing literature, reveal heightened ligand-independent transcriptional activity in the I290M and T475M mutants. Both mutants showed enhanced stabilization of the active state compared to the wild-type receptor, with the I290M mutation promoting a specific transition route, making it a prime candidate for further study. Electrostatic analysis identified residues K303 and E488 as pivotal in the I290M activation cascade. Biophysical assays confirmed that disrupting the K303-E488 interaction reduced the thermal stabilization characteristic of the I290M mutation. Our study demonstrates the predictive capabilities of combining simulation and cheminformatics methods, validated by biochemical experiments, to gain insights into molecular activation mechanisms and identify target residues for protein modulation. (AU)

• Processo FAPESP: 23/02219-1 - Entendendo mecanismos funcionais de proteínas e RNAs por meio de relevos de superfícies de energia
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/14465-1 - Dissecção dos mecanismos de modulação do PPAR gama como alvo para o combate ao diabetes e o desenvolvimento da obesidade
• Beneficiário: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 16/02348-2 - Estudos estruturais da interação entre rar e correpressores em condição normal e patológica.
• Beneficiário: Tábata Renée Doratioto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 18/11614-3 - Efeito de Mutações Câncer-Ativadoras e de pH na Transição Funcional do Receptor de Estrógeno
• Beneficiário: Vinicius Martins de Oliveira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Processo FAPESP: 20/08366-8 - Caracterização das bases moleculares da interação do receptor nuclear PPAR³ com a desacetilase SIRT1 sob a influência da fosforilação do receptor no contexto na regulação da homeostase metabólica
• Beneficiário: Caique Camargo Malospirito
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 21/15028-4 - Elucidando a plasticidade funcional de proteínas intrinsecamente desordenadas pelo estudo de relevo de energia
• Beneficiário: Murilo Nogueira Sanches
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 19/22540-3 - Estudos de relevo de superfícies de energia de macromoléculas biológicas
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Processo FAPESP: 19/10274-7 - Estudo das interações PPARg-correguladores e sua relação com os processos de adipogênese e resistência insulina
• Beneficiário: Marieli Mariano Gonçalves Dias
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Processo FAPESP: 22/07231-7 - Plasticidade e modulação funcional de proteínas intrinsecamente desordenadas
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Processo FAPESP: 16/19766-1 - Relevo de superfícies de energia de macromoléculas biológicas com aplicações em biotecnologia e em biomedicina
• Beneficiário: Vitor Barbanti Pereira Leite
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular