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Exploring the molecular pathways of the activation process in PPARγ recurrent bladder cancer mutants

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Autor(es):
de Oliveira, Vinicius M. ; Malospirito, Caique C. ; da Silva, Fernando B. ; Videira, Natalia B. ; Dias, Marieli M. G. ; Sanches, Murilo N. ; Leite, Vitor B. P. ; Figueira, Ana Carolina M.
Número total de Autores: 8
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: Journal of Chemical Physics; v. 161, n. 16, p. 10-pg., 2024-10-28.
Resumo

The intricate involvement of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPAR gamma) in glucose homeostasis and adipogenesis is well-established. However, its role in cancer, particularly luminal bladder cancer, remains debated. The overexpression and activation of PPAR gamma are implicated in tumorigenesis. Specific gain-of-function mutations (M280I, I290M, and T475M) within the ligand-binding domain of PPAR gamma are associated with bladder cancer and receptor activation. The underlying molecular pathways prompted by these mutations remain unclear. We employed a dual-basin structure-based model (db-SBM) to explore the conformational dynamics between the inactive and active states of PPAR gamma and examined the effects of the M280I, I290M, and T475M mutations. Our findings, consistent with the existing literature, reveal heightened ligand-independent transcriptional activity in the I290M and T475M mutants. Both mutants showed enhanced stabilization of the active state compared to the wild-type receptor, with the I290M mutation promoting a specific transition route, making it a prime candidate for further study. Electrostatic analysis identified residues K303 and E488 as pivotal in the I290M activation cascade. Biophysical assays confirmed that disrupting the K303-E488 interaction reduced the thermal stabilization characteristic of the I290M mutation. Our study demonstrates the predictive capabilities of combining simulation and cheminformatics methods, validated by biochemical experiments, to gain insights into molecular activation mechanisms and identify target residues for protein modulation. (AU)

Processo FAPESP: 23/02219-1 - Entendendo mecanismos funcionais de proteínas e RNAs por meio de relevos de superfícies de energia
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Processo FAPESP: 19/14465-1 - Dissecção dos mecanismos de modulação do PPAR gama como alvo para o combate ao diabetes e o desenvolvimento da obesidade
Beneficiário:Ana Carolina Migliorini Figueira
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 16/02348-2 - Estudos estruturais da interação entre rar e correpressores em condição normal e patológica.
Beneficiário:Tábata Renée Doratioto
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Processo FAPESP: 18/11614-3 - Efeito de Mutações Câncer-Ativadoras e de pH na Transição Funcional do Receptor de Estrógeno
Beneficiário:Vinicius Martins de Oliveira
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo FAPESP: 20/08366-8 - Caracterização das bases moleculares da interação do receptor nuclear PPAR³ com a desacetilase SIRT1 sob a influência da fosforilação do receptor no contexto na regulação da homeostase metabólica
Beneficiário:Caique Camargo Malospirito
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 21/15028-4 - Elucidando a plasticidade funcional de proteínas intrinsecamente desordenadas pelo estudo de relevo de energia
Beneficiário:Murilo Nogueira Sanches
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 19/22540-3 - Estudos de relevo de superfícies de energia de macromoléculas biológicas
Beneficiário:Vitor Barbanti Pereira Leite
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo FAPESP: 19/10274-7 - Estudo das interações PPARg-correguladores e sua relação com os processos de adipogênese e resistência insulina
Beneficiário:Marieli Mariano Gonçalves Dias
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 22/07231-7 - Plasticidade e modulação funcional de proteínas intrinsecamente desordenadas
Beneficiário:Vitor Barbanti Pereira Leite
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 16/19766-1 - Relevo de superfícies de energia de macromoléculas biológicas com aplicações em biotecnologia e em biomedicina
Beneficiário:Vitor Barbanti Pereira Leite
Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular