Quimioimunomodulação com agentes antineoplásicos e geração de vacinas de células dendríticas

Resumo

Observamos, previamente, que concentrações ultrabaixas de vários agentes antineoplásicos, podem supraregular a atividade de células dendríticas (DC), além de modificar a transcrição de uma ampla variedade de genes de células tumorais (cólon), que parecem estar associadas ao aumento de sua imunogenicidade. Observamos que o paclitaxel induz aumento da transcrição dos genes de proteínas da maquinaria de processamento de antígenos (APM) e de proteínas de choque térmico (HSP), entre outros. Há necessidade de investigar se outras drogas, cujo potencial imunomodulador foi revelado na triagem, também são capazes de aumentar a imunogenicidade das células tumorais. Além disso, sob o ponto de vista clínico, consideramos que a associação de vacinas de células dendríticas com uma dose efetiva mínima (DEM) poderia ser mais benéfica do que a administração de doses apenas imunomoduladoras, visto que a maioria dos tumores é capaz de desenvolver diferentes mecanismos de evasão da resposta imune. Hipotetizamos que, se o tratamento induz aumento da síntese de moléculas imunogênicas, a transfecção de DC com o mRNA das células pré-tratadas pode representar uma estratégia eficiente para a geração de vacinas-DC. Finalmente, precisamos verificar se os achados in vitro se traduzem em efeito protetor in vivo. Desse modo, o presente projeto foi formulado para verificar: a) o efeito de concentrações não tóxicas e dose mínima efetiva de paclitaxel, 5-aza-2-deoxicitidina e 5-fluorouracil+leucovorina sobre a função de DCs; b) a possibilidade de uso do mRNA de células tumorais pré-tratadas com a droga na preparação de vacinas-DC; c) se o aumento de imunogenicidade está associado à síntese de proteínas de choque térmico e d) se os resultados obtidos in vitro se traduzem em efeito protetor in vivo, utilizando modelo murino de câncer colorretal. (AU)