Pirimetamina na imunoterapia antitumoral: relação entre a inibição de STAT3 e a indução de células dendríticas inflamatórias

Resumo

Um dos principais mecanismos de escape tumoral se manifesta na incapacidade da célula dendrítica (DC) de induzir uma resposta imune antitumoral eficaz. Este fenômeno pode envolver defeitos na diferenciação, maturação ou função destas células. Sabe-se que estes processos são coordenados por diferentes citocinas, cuja sinalização envolve a via Jak/STAT. Uma vez que as proteínas STAT, especialmente STAT3, estão envolvidas tanto na patogênese do câncer, quanto na ativação da DC, estas proteínas são candidatas interessantes para investigação dos desvios funcionais observados na DC de pacientes com câncer. STAT3 induzida pelo tumor gera um microambiente imunológico supressor, e, por isto, tornou-se um alvo promissor para terapia do câncer. Com base nisso, um estudo clínico está em andamento atualmente, investigando os efeitos de um inibidor de STAT3 (a droga antiparasitária Pirimetamina) em pacientes com leucemia linfóide crônica (LLC). Neste contexto, propomos avaliar se a droga também é capaz de aumentar a capacidade imunogênica da DC. Para tanto, os efeitos do tratamento in vitro com esta droga serão analisados em DCs derivadas de monócitos de doadores saudáveis e, então, correlacionados com aqueles obtidos com monócitos e DCs de pacientes com LLC (submetidos, ou não, ao tratamento com a droga). As conseqüências deste tratamento sobre fenótipo, a produção de citocinas, a expressão dos receptores de citocinas, e a capacidade linfoestimuladora das DCs serão avaliados, paralelamente ao estado de ativação da via de sinalização Jak/STAT nestas células. (AU)