Análise da expressão gênica global regulada pelo complexo prame/ezh2 como ferramenta para descoberta de novos alvos terapêuticos contra o câncer

Resumo

A busca por novos tratamentos, mais específicos e menos tóxicos, para combater o câncer tem sido intensificada nos últimos anos. Uma grande parte da pesquisa na área biomédica tem sido focada nos estudos das alterações envolvendo genes que regulam resistência à apoptose, proliferação, angiogênese, metástase, metabolismo e inflamação, ou ainda que conferem mecanismos de escape contra a resposta imune. Baseado em um dos processos responsáveis por conferir vantagens de sobrevivência ou crescimento às células de melanoma, nosso grupo de pesquisa recentemente identificou um novo mecanismo regulador da expressão de TRAIL, envolvendo a ação conjunta das proteínas PRAME e EZH2, na leucemia mielóide crônica (LMC). TRAIL é uma das mais importantes armas contra o câncer que nosso organismo produz. Esta proteína é responsável por desencadear a via extrínseca da apoptose, preferencialmente em células tumorais. Neste sentido, um dos mecanismos de evasão tumoral à morte pelo sistema imunológico, baseia-se na diminuição ou perda da expressão de TRAIL, ou ainda na resistência à sua ação biológica. Portanto, nossos resultados sugerem que a ação conjunta de PRAME e EZH2 na LMC (e possivelmente em outras formas de câncer) propiciam alterações epigenéticas capazes de promover malignidade às células tumorais. Baseado nesta hipótese, o objetivo deste trabalho é analisar a expressão gênica diferencial (micro arranjos) em linhagens celulares estabelecidas de pacientes com LMC, modificadas com vetores retrovirais vazios, ou contendo sequências de shRNA dirigidas contra PRAME ou EZH2. Esta abordagem deverá revelar quais genes são regulados pelo complexo PRAME/EZH2. Acreditamos que através da análise dos nossos resultados, utilizando ferramentas de bioinformática, iremos aumentar a nossa compreensão sobre vias bioquímicas que são ativadas ou suprimidas durante a tumorigenese e, com isto, revelar novos potenciais alvos terapêuticos em LMC, e que também possam ser úteis em outras formas de câncer.