Associação da imunoterapia mediada pela transferência gênica de p19Arf e interferon-beta com morte imunogênica induzida pelo quimioterápico doxorrubicina para o tratamento do câncer

Resumo

O sistema imunológico pode combater e prevenir o desenvolvimento de células tumorais. Entretanto, durante as múltiplas etapas da tumorigênese, as células tumorais perdem progressivamente a sua imunogenicidade e se tornam menos susceptíveis aos mecanismos imunes antitumorais. Além disso, o ambiente imunossupressor tumoral pode reverter esses mecanismos e fazer com que este sistema exerça funções pró-tumorais. Dessa forma, o restabelecimento do sistema imunológico pode ser considerado como um fator determinante para o sucesso do tratamento do câncer. Entre os métodos que podem ser utilizadas para este fim, a combinação da imunoterapia do câncer com quimioterapia pode ser considera como uma estratégia interessante. Pois, esta poderia, ao mesmo tempo, ativar uma resposta imune, diminuir os mecanismos imunossupressores e aumentar a suscetibilidade das células tumorais ao ataque imune. Dados do nosso laboratório também evidenciam um efeito sinérgico entre essas terapias. Primeiramente, demonstramos que transferência gênica de p19Arf (proteína supressora de tumor) e Interferon-beta (IFN², citocina imunomodulatória) mediado por adenovirus induz morte celular e resposta imune antitumoral contra um desafio secundário. Em seguida, a combinação destes vetores foi aplicada como imunoterapia antes do tratamento com o quimioterápico cisplatina, resultando em uma dramática redução da progressão tumoral em comparação com as terapias individuais. Embora esta resposta favorável na presença das duas terapias, a cisplatina não induz morte imunogênica (uma forte resposta antitumoral pela via das células dendríticas e dos linfócitos T CD4+ e CD8+). Dessa forma, com a finalidade de potencializar a resposta imune antitumoral, torna-se interessante associar a imunoterapia mediada pela transferência gênica de p19Arf/IFN² com a morte imunogênica induzida pelo quimioterápico doxorrubicina. Hipotetizamos que os efeitos imunoestimuladores da imunoterapia p19Arf/IFN² e da morte imunogênica atuem de maneira sinérgica sobre o sistema imunológico, alterem a imunossupressão provocada pelo microambiente tumoral e favoreçam o tratamento do câncer.